Geschichte, wie ich in dieses Thema überhaupt auf dieses Thema gekommen bin, und zwar habe

ich so Ende der 90er Jahre die ersten Arbeiten von Rob McKinnon gelesen, der den Natriumkanal und dann den Kardiumkanal vor allem kristallografisch aufgeklärt hat. Und das hat uns dazu motiviert, als Chemiker über diese herrlichen Kristallstrukturen

ein bisschen mehr nachzudenken, weil es war völlig klar, dass Kardiumkanäle eine entscheidende Rolle spielen in der Neurobiologie, dass das eines der ganz großen Probleme der Neurobiologie ist, wie die funktionieren. Und McKinnon hat ja auch dann wenige Jahre nach dem ersten Paper 2005 bereits den Nobelpreis dafür gekriegt. Und für uns als Chemiker war das offensichtlich, dass das fantastische Gebilde sind, wunderschöne

Strukturen, an denen wir arbeiten sollten und an denen wir als Chemiker etwas tun können, weil plötzlich konnte man Distanzen ausmessen, man konnte die Edawinkel sich überlegen, man konnte diese Kanäle plötzlich wirklich als Moleküle begreifen und damit als Chemiker auch manipulieren mit Molekülen.

Und das haben wir uns zur Aufgabe gemacht und habe dann bereits in Berkeley begonnen, an diesem Thema zu arbeiten. Wir haben zunächst einmal so vierfach symmetrische Eleganten gemacht, die mehr oder weniger selektiv die vierfach symmetrischen Kaliumkanäle abgreifen und blockieren. Das waren unsere ersten Arbeiten und dann im Gespräch mit meinen Freunden aus

der Neurobiologie ist die Idee aufgekommen, ob wir nicht einen molekularen Zahnstocher machen könnten, der den Kanal mehr oder weniger aufsperren könnte. Also die Idee war, man macht eine Moleküle, welche sich in den Kanal setzt und

wie so ein Zahnstocher, wie heißt das auf Deutsch, den Kanal offen hält, pry-open, das war die Idee. Und ich habe dann gesagt, ja, das kann man machen, aber es wäre doch viel interessanter, einen Zahnstocher zu machen, der seine Länge verkürzt und verlängert, je nachdem, mit welcher Wellenlänge von Licht man ihn bestrahlt. Und da haben wir natürlich sofort an Azubenzole gedacht, auf die hat sich die ganze Idee

aufgekommen, Azubenzole als Lichtschalter zu verwenden und mit Kanalboteinen zu verbinden. Und das hat dann zunächst einmal am Kaliumkanal sehr gut funktioniert, wobei die zunächst einmal gewählte Architektur dann etwas abwich von der ersten Idee, was wir dann

zusammen mit Rich Kramer gemacht haben, ist, dass wir einen Blocker über den Azubenzol kovalent angeheftet haben auf die Oberfläche des Kaliumkanals und diesen Blocker dann mit, durch Photoisomerisierung des Azubenzoles, entweder wegziehen konnten oder hinrechen konnten an die Pore des Kanals und dann mit Reversibel blockieren konnten das System.

Und das kam raus, 2004 war das glaube ich jetzt schon, und war tatsächlich der erste Ionenkanal, der erste lichtgeschaltete Ionenkanal, der in Neuronen funktioniert hat. Das hat Rich Kramer zeigen können, dass man dieses System klonieren kann in

Der Fotoschalter wird ja über eine Zysteinseitenkette angehängt, das heißt man muss ein mutantes Protein machen, eine Zysteinmutante machen, um das zum Laufen zu bringen und wir konnten das in Neuronen reinklonieren, diese Zysteinmutante des Kaliumkanals und dann unseren Fotoschalter über ein Malet mit anhängen, unseren Fotoschalt beim Blocker und das hat funktioniert

in Neuronen. Und als ich das gesehen habe, dachte ich, toll, jetzt bin ich in Business für die 20 Jahre, die Neurobiologen, die werden vor meiner Türe kampieren und mich anbetteln um dieses Konstrukt, da das offensichtlich funktionell sehr interessant war, leider ist dann wenige Monate später das erste Paper erschienen zur Anwendung der Channel-Rhodopsine,

das sind die von Peter Hegemann und Georg Nagel entdeckten Kanalproteine, lichtsensitiven Kanalproteine, die eben völlig genetisch enkodiert sind, deren Fotoschalter ist ein

natürlich vorkommendes Molekül, Retinal, was natürlich in den meisten Zellen in großen Mengen vorkommt, damit braucht man keine extra Chemikalie zugeben und damit war klar, so frei nach Götte, das bessere ist das guten Feind, dass unser System mehr oder weniger obsolet ist und damit bald uninteressant wurde, aber wir haben

dann es doch geschafft, uns eine Nische zunächst einmal zu sichern, indem wir dasselbe Prinzip auch anwenden konnten auf Glutamat-Rezeptoren, Glutamat ist ja der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Seigetieren,

von Menschen und wir waren in der Lage diesen Glutamat-Rezepter umzubauen, dergestalt, dass er zu einem Lichtrezepter wurde, also einen ligandengesteuerten Ionenkanal nun, im Gegensatz zu Voltage Gate, die zu spannungsgesteuerten Ionenkanälen, von denen ich vorher gesprochen habe, einen ligandengesteuerten Ionenkanal zu einem lichtgesteuerten Ionenkanal

umzubauen und das wurde gemacht, indem Glutamat wiederum kovalent angeheftet wurde an den Kanal und zwar an diese sogenannte Clamshell, an diese Muschelschale von Glutamat-Rezeptoren,

die den eleganten Bindungsdomäne darstellt und an die haben wir dieses Glutamat angeheftet über einen Henkel, der wiederum einen Fotoschalter enthält und mit diesem Fotoschalter, der Zistransisimalisieren kann, der sich verlängern kann, verkürzen kann, konnten wir jetzt die lokale Konzentration von Glutamat ändern und damit die Clamshell öffnen

oder schließen und damit den Kanal öffnen oder schließen auf lichtabhängige Werte und das hat ganz gut eingeschlagen, weil das ist natürlich jetzt ein endogener Kanal, den muss man nicht rein, der kommt nicht aus irgendwelchen Mikroorganismen, sondern ist im Prinzip

bereits vorhanden und dann muss man nur ein bisschen modifizieren, um ihn zu einem Das war so der Anfang. Das waren die ersten beiden Gebiete, wo wir bemerkt haben, dass man durch eine Verschmelzung von synthetischer Chemie und von Biochemie,

von Protein-Biochemie wirklich Neuronen ganz gut steuern kann und halt mit Licht kontrollieren kann. Das ist die Historie der ganzen Sache. Und dann später sind wir auf die Idee gekommen, dass man nicht unbedingt jetzt den Fotoschalter künftig anheften muss,

sorry, kovalent anheften muss, sondern dass man ihn auch nicht kovalent gebunden lassen kann oder anbinden kann an das Protein. Und das ist das Gebiet der Photopharmakologie, was ich gestern angeschnitten habe. Das ist das Gebiet von fotoschaltbaren Blockern, von fotoschaltbaren Argonisten, die jetzt wirklich wirken wie Arzneistoffe,

wie Drugs, aber halt lichtabhängig agieren. In der einen Form den Kanal blockieren oder den Kanal anschalten, in der anderen Form des Fotoschalters idealerweise inaktiv sein oder vielleicht sogar von Argonisten zu Antagonisten werden. Und das ist etwas, worauf wir uns jetzt

stark konzentrieren, denn im Gegensatz zu dem System, was ich Ihnen vorher beschrieben habe, und im Gegensatz zu dem System, das der Herr Hegemann und der Herr Nagel entwickelt hat und Herr Theisseroth in Stanford erfordert, erfordern diese nicht-kovalent gebundenen

Fotoschaltbar-Moleküle keinen Gentransfer. Gentransfer ist gut in manchen Bereichen, wenn man zum Beispiel Spezifität erreichen möchte, wenn man jetzt ganz gezielt gewisse Zellen ansteuern möchte, dann ist es gut, wenn man was rein klonieren kann durch selektiven Gentransfer. Für Therapie ist das ein bisschen anders, weil die Gentherapie ist doch in ihren

Kinderschuhen und es gibt gewisse fundamentale Probleme, die sie überkommen müssen, weil in Pharmakologie natürlich gut etabliert ist und was wir dann machen ist im Prinzip Fotopharmakologie, also wir versuchen jetzt, den Sehprozess wiederherzustellen zum Beispiel

als eine Anwendung, also unsere wichtigste Anwendung durch diese Fotoschaltbar-Moleküle.