Ja, also ich glaube, es ist wichtig, was ich sage, wenn man jetzt Bakterien tötet, dann ist es wichtig, dass man nicht nur auf ein Angriffsziel setzt. Also man sollte wirklich versuchen, Bakterien immer mit, sagen wir mal, zwei bis drei essentiellen Punkten. Also wenn man jetzt ein Medikament hat, es gibt nur ein Target, so nennt man das ja im Prinzip, dann kann dieses eine Target relativ schnell mutieren.

Das ist also im Prinzip, die Bakterien teilen sich ja, dann gibt es immer spontane Mutationen und irgendwann ist das Ding resistent. Wenn man aber zwei oder drei Targets hat, dann ist die Wahrscheinlichkeit, dass in den dreien auf einmal Mutationen auftreten, die alle dazu führen, dass jetzt alle drei mit einem Schlag nicht mehr effektiv sind, ist das natürlich wesentlich unwahrscheinlicher und dauert wesentlich länger, als wenn man jetzt nur ein Ziel hat.

Das heißt, tatsächlich, die Forschung sollte sich darauf konzentrieren, im Prinzip immer entweder durch eine Kombinationstherapie, durch, sagen wir mal, durch das man Medikamente miteinander kombiniert, oder noch besser, wenn man ein Medikament hat, was tatsächlich auf einmal drei verschiedene Ziele ausschalten kann, dann ist das mit Sicherheit ein guter Ansatzpunkt.

In unserem Fall haben wir ein einziges Ziel, aber man muss natürlich bedenken, dass wir, wie gesagt, Bakterien nicht töten, sondern lediglich entwaffnen. Und in dem Fall ist ein Ziel in Ordnung, da wir hier, selbst wenn spontane Mutationen auftreten würden, diese Bakterien, die diese Mutationen enthalten, sich nicht gegenüber anderen irgendeinen Vorteil haben.

Soweit im Prinzip die Theorie, das muss natürlich noch gezeigt werden, ob sie nicht vielleicht doch, sagen wir mal, kleinere Vorteile dadurch haben. Aber rein theoretisch ist bei der Virulenz kein Vorteil gegeben, wenn diese Virulenz, oder kein Nachteil gegeben, wenn diese Virulenz ausgeschaltet wird. Das heißt, bei Antibiotika, wenn man wirklich Bakterien töten will, muss man auf mehrere Ziele setzen.

Ich glaube, das ist essentiell. Bei Antivirulenz ist es vielleicht auch gut, nur ist es wesentlich schwieriger, weil es weniger Virulenz-Targets gibt, so wie das eine schöne, was wir jetzt haben, was wirklich ein globaler Schalter ist. Aber auch da kann man natürlich versuchen, vielleicht durch komplementäre Methoden noch weitere Schalter mit der Zeit zu finden, auszuschalten, sodass man dort auch auf breiterem Boden steht.

Also ich will jetzt nicht zu sehr ins Detail gehen, aber es ist so, dass dieses Target, das ist eine Protease. Also ein Riesen-Protease-Komplex. Und diese Proteasen, die haben ein aktives Zentrum. Das gibt es ja verschiedene Zentren. Es gibt Zystin-Proteasen, es gibt Serin-Proteasen.

In dem Fall ist das eine Serin-Protease. Und Serin, das ist im Prinzip eine Aminosäure, die hat eine OH-Gruppe und die ist in Konjugation mit zwei anderen basischen Resten, mit einem Histilin und einem Aspartat. Sodass dieses OH, dieses Proton, das H wird partiell abstrahiert.

Das heißt, das O ist besonders nukleophil, das muss diese Protease haben, um, sagen wir mal, Peptide spalten zu können. Und das Lakton ist ja ein Elektrophil, das Beta-Lakton. Es ist also ein sehr stark gespankter Viering. Und diese Beta-Laktone, die reagieren gerne mit irgendwelchen nukleophilen In-Enzymen-Zentren. Und dieses eine Lakton, das wir haben, das passt anscheinend optimal in diese Protease rein, in das aktive Zentrum.

Und dann wird sozusagen als letzter Schritt für die Inhibition passiert dieser nukleophile Angriff dieses Serins auf den gespannten elektrophilen Laktonring. Und dabei entsteht eine kovalente Bindung. Und durch diese kovalente Bindung verliert das Enzym seine Aktivität. Warum ist diese Aktivität entscheidend für die Virulenz?

Diese Protease ist dafür verantwortlich, einen Repressor, das erkläre ich gleich noch, abzubauen, der auf Genen sitzt, auf einer kompletten Gensequenz sitzt, die wo alle Virulenzgene lokalisiert sind. Das heißt, es gibt einen Gen in den Bakterien, da sind nach und nach wichtige Virulenzfaktoren.

Das heißt, Toxine, Stoffe, die Zellen lysieren, Proteasen, die das Immunsystem ausschalten und und und. Die liegen alle auf einem Gen. Und die Bakterien wollen aber nicht von Anfang an pathogen sein. Die wollen erstmal im Organismus möglichst unerkannt sich vermehren. Das heißt, eine kritische Dichte erreichen. Das heißt, in der Zeit ist es wichtig,

dass sie nicht sofort ihre Virulenzfaktoren anschalten. Die müssen erstmal still sein. Und deswegen sitzt auf diesen Genen, auf diesen Virulenzgenen ein Repressor-Protein. Und wenn jetzt aber die Bakterien in der Zelle eine kritische Größe erreicht haben, dann gibt es so ein System, das heißt Quorum-Sensing. Im Prinzip können die Bakterien miteinander reden, wenn man so will.

Die stellen also fest, wie viele sie sind. Und wenn sie feststellen, dass sie jetzt genug sind, um das Immunsystem zu überlisten, dann schalten sie die Virulenzfaktoren an. Was dann passiert, ist, dass dieser Repressor, der auf den Virulenzgenen sitzt, der wird dann zu dieser Protease transportiert. Die Protease verdaut diesen Repressor. Der Repressor ist im Prinzip weg. Die Virulenzgenen liegen frei, können abgeschrieben werden.

Und es ist auch ein irreversibter Prozess, denn dieser Repressor, wenn er einmal weg ist, dann kommt er auch so schnell nicht mehr wieder. Das heißt, diese Protease verdaut den Repressor, der die Virulenzgenen stillhält. Wenn die Proteasung aber ausgeschaltet wird chemisch, dann bleibt dieser Repressor auf den Virulenzgenen liegen und die können nicht abgeschrieben werden.

Das heißt, das ist dieser essentielle Mechanismus, warum diese Protease so wichtig ist für das Anschalten der Virulenz, und zwar nicht nur einer Virulenz, sondern im Prinzip fast der kompletten Virulenz dieser Bakterien. Also im Prinzip ist das der Ansatz, den wir versuchen zu verfolgen.

Das ist eine bereits etablierte Methode, die heißt Activity-Based Protein Profiling. Die kommt aus den USA von Benjamin Cravet und Matthew Bojo. Und das haben wir verwendet, um auf kleine privilegierte Naturstoffe das anzuwenden, um herauszufinden, was die in der Zelle markieren. Das ist im Prinzip ein einfaches Verfahren. Man nimmt den Naturstoff, der hat wie das Beta-Lakton eine reaktive Gruppe,

nämlich dieses Elektrophil, und da hängen wir einen Marker an. Das ist in dem Fall ein Alkin. Und dieses Alkin können wir hinterher über die Hüskenzykloaddition, über diese Klik-Chemie, mit einem Azid modifizieren. Und dieses Azid trägt dann einen Farbstoff oder eine Affinitätsgruppe. Und wenn man dann dieses Molekül mit dem Alkin in der Zelle eine Protein bindet,

wir möchten wissen, was das ist, dann geben wir diesen Azid-Linker drauf, die Klik-Chemie machen wir dann in der Zelle oder außerhalb der Zelle. Und dann können wir über Methoden, sagen wir Affinitätslabeling, diese Proteine herausziehen und über Massenspektrometrie feststellen, was deren Identität ist. Und so haben wir überhaupt festgestellt, was diese Beta-Laktone in der Zelle überhaupt machen. Und so haben wir auch diesen zentralen Regulator der Virulenz überhaupt erst gefunden,

indem wir es einfach herausgefischt haben und dann analysiert haben über Massenspektrometrie, was das denn für ein Protein ist. Das ist im Prinzip kurz das Verfahren. Also man kann natürlich zum einen präventiv, das können wir als Prophylaxe natürlich nehmen,

wenn man für Risikogruppen, die in Krankenhäusern arbeiten oder auch für postoperative Prozesse, wo man Menschen hat, die möglicherweise mit Keime in Verbindung geraten. Aber wir glauben auch dennoch, dass wir diese Bakterien nachträglich schwächen können, denn so ein Abzess bildet sich ja erstmal, oder jede Art von Infektion, sei es ein Abzess oder eine Infektion, eine systemische Erkrankung,

das heißt eine Infektion jetzt in der Lunge, wo auch immer, breitet sich ja mit der Zeit erstmal aus und wächst und wächst. Und ich meine, ab einem gewissen Punkt, man kann natürlich auch die Bakterien nachträglich ausschalten. Das heißt, die Virulenz ist ja nur dann ein Problem, solange nach wie vor oder kontinuierlich Virulenzfaktoren hergestellt werden,

die kontinuierlich Gewebeschädigen. Wenn jetzt aber diese Virulenzfaktoren ausgeschaltet werden, kann ja die Selbstheilungskräfte im Prinzip des Organismus diese Schäden, die sind ja nicht irreversibel, auch wiedergutmachen. Das heißt, die Bakterien werden harmlos erkannt, eliminiert, denn ein weiteres Problem ist, diese Virulenzfaktoren machen nicht nur das Gewebe kaputt, sondern sie schalten auch die Immunantwort aus.

Das heißt, es gibt Proteasen, die verdauen dann im Prinzip Antikörper, die Bakterien erkennen können. Das heißt, sobald dieser ganze Prozess ausgeschaltet ist, kann die Immunantwort die Bakterien erkennen, eliminieren und diese Schäden, die entstanden sind, sind natürlich dann auch mit der Zeit

wieder reversibel und können sich zurückböden. Das aber bisher, wie gesagt, ich muss das nochmal betonen, eine rein theoretische Erwägung. Wir müssen das natürlich noch entsprechend jetzt zeigen, dass dieser Ansatz entsprechend funktioniert. Also natürlich kann man versuchen, Cocktails und Antibiotika zu geben,

da gibt es bestimmt auch noch Möglichkeiten. Es gibt ja verschiedene resistente Keime, nicht alle MRSA sind gleich, es gibt unheimlich viele unterschiedliche und manchmal gibt es vielleicht auch noch Antibiotika, wo es hilft, aber es gibt mittlerweile welche, da hilft gar nichts mehr. Und wenn ein Patient, sagen wir mal, jetzt in einem Arm oder einem Bein eine Infektion hat, dann wird er häufig amputiert mittlerweile,

weil es keine Möglichkeiten mehr gibt. Es gibt dann sonst noch die Möglichkeit, dass eine Blutvergiftung entsteht und das wäre natürlich das Schlimmste. In dem Fall muss man die Amputation machen. Aber um das zu verhindern, und das ist ja das Entscheidende, ist Hygiene, wie Sie zu Recht sagen, der entscheidende Faktor. Wir müssen mehr Hygiene und mehr, da gibt es auch glaube ich ein starkes Bewusstsein dafür, dass sowas gemacht wird.

Es gibt auch Hygienebeauftragte mittlerweile, die jetzt verstärkt darauf Wert legen, dass solche Keime erst gar nicht in die Krankenhäuser sich festsetzen können. Und das ist das Entscheidende. Aber wie gesagt, wenn ein solcher Keim erst einmal in einem Organismus ist, man kann natürlich versuchen, das Immunsystem, Abwehrsysteme zu stärken, aber wenn das nicht möglich ist, gibt es da leider auch keine Hilfe.

Ja, also wie gesagt, Quarantäne muss ich jetzt ganz ehrlich sagen, das hängt vielleicht auch von Krankenhaus zu Krankenhaus ab. Also ich weiß, es kam kürzlich mal ein Bericht über die Uniklinikum Münster und die machen das wohl sehr gut. Die machen tatsächlich, dass sie vorab bei Patienten bereits feststellen, bevor die aufgenommen werden, ob sie MRSA haben.

Und wenn das der Fall ist, dann kommen die erst einmal in eine Spezialbehandlung. Das heißt, die, meistens sitzen das in den Nasenschleimhäuten, dann werden die, müssen die so Spülungen machen. Und das kann man wirklich gut bekämpfen. Also das sind auf der Haut sitzende Bakterien, die man dann wirklich sehr leicht durch Desinfektionsmaßnahmen eliminieren kann. Dann kommen die ein paar Wochen später, werden nochmal untersucht,

dann ist alles in Ordnung, dann werden sie operiert. Für den Fall, dass man solche Operationen solange aufschieben kann. In anderen Fällen tatsächlich kann man eine Quarantäne sich überlegen als eine Maßnahme. Aber inwieweit das jetzt in Krankenhäusern in Deutschland praktiziert, das muss ich ganz ehrlich sagen, kann ich mir momentan übersteigen, momentan meinen Kenntnisstand.

Ich denke, also es gibt ja immer mehrere Ansätze. Ich habe es ja vorhin schon mal kurz umrissen. Es gibt zum einen die Möglichkeit, vielleicht auch schon bestehende Antibiotika nochmal zu verändern. Das heißt, diese Penicilline-Betalactam-Antibiotika, die werden mittlerweile schon in der sechsten, siebten Generation überarbeitet.

Das heißt, man versucht immer nochmal eine Seitengruppe so zu verändern, dass die Betalactamasen oder irgendwelche anderen resistenzassociierten Enzyme diese Moleküle nicht erkennen. Das ist zwar kein neues Antibiotikum, aber es funktioniert irgendwie, dass es dann doch nochmal ein paar Jahre vielleicht nochmal wirken kann. Also es ist sozusagen ein Hilfeansatz, sozusagen ein Ausverzweiflung,

das nochmal weiterzuentwickeln. Bisschen übertrieben dargestellt. Dann gibt es Möglichkeiten, das könnte vielleicht schneller gehen. Also sowas geht im Prinzip relativ schnell. Das sind bereits bestehende Stoffe, die können geändert werden, muss dann die Toxizität prüfen, wenn das alles passt, geht das. Was auch innerhalb der nächsten Jahre passieren könnte, sind vielleicht sogar Impfstoffe.

Mittlerweile oder bislang gibt es noch keinen Impfstoff gegen multiresistente Bakterien. Aber da gibt es zumindest ein paar Ansätze. Viele sind leider gescheitert aufgrund von Unverträglichkeiten. Also das ist auch ein Problem, was, wenn es klappt, innerhalb der nächsten Jahre funktionieren sollte. Es gibt Impfstoffe, die sind in Phase 2. Das heißt, sie sollten, wenn es funktioniert, innerhalb der nächsten Jahre auf den Markt kommen.

Es sei denn, sie scheitern wie andere zuvor auch wiederum an der Toxizität, dann wäre dieser Ansatz leider nicht wirklich zielführend. Im Falle jetzt von komplett neuen Antibiotikern, da muss man sagen, gibt es unterschiedliche auch Phase 2, Phase 3, vielleicht von neuen Verbindungsklassen.

Damit könnte man auch vielleicht innerhalb der nächsten Jahre rechnen. Man muss aber mal, wenn man sich die letzten zehn Jahre mal anschaut, da sind gerade mal zwei neue Antibiotika zugelassen worden. Zwei komplett neue Klassen von Antibiotika. Das heißt, wenn man sich die letzten zehn Jahre anguckt und das weiter extrapolieren würde, sähe es sehr schlecht aus. Aber wie gesagt, da es jetzt neue Ansätze und auch das Bewusstsein dafür da ist,

neue Antibiotika herzustellen, sollte dieser Trend, dass neue auf den Markt zugelassen werden, zunehmen. Und da gibt es auch bereits ein paar Ansätze. Aber momentan, muss man ganz klar sagen, ist nichts, oder zumindest keine große Anzahl, die jetzt sofort zugelassen würde in Sicht. Also man muss sich momentan mit den gegenwärtigen Methoden behelfen,

bzw. in vielen Fällen, und das muss man leider so sagen, gibt es tatsächlich gar keine Hilfe gerade. Also wenn Leute eine Infektion im Krankenhaus haben, in einem bestimmten, sagen wir mal, Bein, durch eine Knieoperation, da gibt es manchmal wirklich keine Hilfe. Das ist wirklich schrecklich. Und deswegen ist es wichtig, auf dem Gebiet weiterzumachen

und das nicht aus den Augen zu lassen.