Bei der Verknüpfung zyklischer Systeme besteht die Möglichkeit, in Cis-Stellung oder in Trans-Stellung zu verbinden. Da diese Tatsache zum Verständnis der Struktur der Steroide wichtig ist,

wollen wir uns hier noch kurz mit dieser Konsequenz der Cis-Trans-Isomerie auseinandersetzen. Wir wollen die Verhältnisse am übersichtlichen Zyklopentan-Ring-System demonstrieren. Wir stecken einen zweiten Zyklopentan-Ring in Cis-Stellung an.

Das fertige Gebilde ist stark abgeknickt gebaut. Wenn man die beiden Ringe in Trans-Stellung zueinander verknüpft,

dann erhält man ein völlig ebenes Molekül, das fast flach gebaut ist. Analoge Verhältnisse beobachtet man, wenn man ein Sechs-Ring-System mit einem Fünf-Ring-System

oder zwei Sechs-Ringe miteinander kombiniert. Immer sind trans-verknüpfte Modelle flach, während die Cis-Verknüpfung zu einem gewinkelten Bau führt.

Warum muss man sich in der Medizin eigentlich mit diesen Details der Stereochemie herumschlagen?

Die Biochemie zeigt, etwa auf dieser Stoffwechselkarte, dass mehr als 98 Prozent aller chemischen Umsetzungen im Körper mithilfe von Enzymen verläuft. Ihre Namen sind hier blau eingezeichnet. Enzyme sind Eiweißkörper, die mit einer verblüffenden und faszinierenden Selektivität

nur ganz bestimmte Stoffe verarbeiten. Man kennt heute die Ursachen für diese geheimnisvollen Automatismen. Sie sind darin begründet, dass der umzusetzende Stoff, man nennt ihn Substrat, in einer aktiven Stelle des Enzymeiweißes chemisch umgewandelt wird.

Diese aktive Stelle hat eine bestimmte Struktur, so ähnlich wie eine Form. An sie passt nur ein bestimmtes Molekül, das gleichsam Gegenbild der Form ist. Würde man diesem Enzym mit der aktiven Stelle, die man auch Rezeptor nennt,

ein etwas anders geformtes Substrat anbieten, dann würde dieses nicht passen und auch nicht umgesetzt werden. An einem stark vereinfachten Modell wollen wir uns das auch noch einmal klar machen.

Nehmen wir an, dass unser System aus sechs Ring und fünf Ring an zwei Stellen am Rezeptor fixiert wird und an einer dritten Stelle mit ihm reagiert.

Dann können wir sehen, dass die andersartige Verknüpfung der Ringe oder die Vertauschung der Axialen gegen die equatoriale Stellung bereits die Konsequenz hat, dass kein Kontakt mehr zur reaktiven Stelle besteht und damit kein Umsatz erfolgen kann.

Der Nutzen der Modelle soll auch noch für eine andere Isomeriform vorgestellt werden,

die bei der Verknüpfung aromatischer Systeme beobachtet wird. Beim einfachsten System, in dem zwei Benzolringe miteinander verbunden sind, gibt es allerdings noch keine Isomerien. Dieses System, es heißt Naftalin, ist Grundkörper für ein Vitamin, das bei der Blutgerinnung wirksam wird.

In ihm findet sich ein Nafto-Chinon-Ring-System. Die Elektronenstruktur des Naftalins verlangt sechs Pi-Elektronen in dem einen

und vier Pi-Elektronen in dem anderen Ring, also ein Zehn-Pi-Elektronensystem. Die Elektronenwolke muss man sich allerdings verstrichen, delokalisiert über das gesamte Molekül vorstellen. In Formeln macht man das durch ein Symbol kenntlich, das jetzt gezeigt wird.

Knüpft man an das Naftalinsystem einen weiteren Benzolring an, dann gibt es hier allerdings zwei Möglichkeiten, die zu zwei Isomerien führen.

Die zwei Isomerien sind völlig verschiedene Substanzen, Anthrazäen und Finanthräen. Im Anthrazäen liegen insgesamt 14 Pi-Elektronen vor.

Einen Ring kann man als Aromaten formulieren. In den beiden anderen Ringen finden sich nur konjugierte Doppelbindungen. In Wirklichkeit sind aber auch hier wieder die Elektronenwolken wie beim Benzol- oder Naftalin delokalisiert.

Und man deutet das dann entsprechend in der Formel an. Im Finanthräen liegen etwas andere Verhältnisse vor als beim Anthrazäen.

Man kann sich hier zwei aromatische Ringe vorstellen, die über eine Doppelbindung verbunden sind. Der aromatische Charakter des Finanthräens ist demnach gegenüber dem des Anthrazäens etwas größer.

Aber auch hier formuliert man einen delokalisierten Zustand der Pi-Elektronenwolke mit entsprechender Symbolik.

Im Finanthräen ist die Stelle, an der die Doppelbindung vorliegt, besonders reaktionsfähig. Beim Anthrazäen ist es die Brückenstellung.

Das zeigt, dass die Elektronendichte nicht völlig gleichartig im ganzen Molekül ist. Vielmehr gibt es schon Orte höherer und niederer Elektronendichte und damit Reaktionsbereitschaft in diesen Polyaromaten.

Drei Polyaromaten wirken besonders stark krebsauslösend. Es handelt sich um drei, vier Benzpyren, um Benzantrazäen und um Methylcholantren.

Beim Benzantrazäen hat man den Zusammenhang zwischen Elektronenstruktur und krebsauslösender Wirkung besonders intensiv studiert. Wichtig sollen hier drei Bereiche im Molekül sein, die man die K-, die L- und die M-Region nennt.

Im Bereich der M-Region wird der Kohlenwasserstoff durch Einführung von OH-Gruppen biochemisch hydroxyliert und somit leichter wasserlöslich gemacht. Seine Ausscheidung wird somit erleichtert. Die hydroxylierten Verbindungen sind praktisch nicht karzinogen.

Wesentlich ist die K-Region oder die L-Region. Hier erfolgt die Bindung an bestimmte Zellproteine, die dann zur Krebserzeugung letztlich führt.

Wird die Elektronendichte in der K-Region etwa beim Dimethylantrazäen erhöht, dann nimmt die krebserregende Wirkung zu.

Wir kennen im Übrigen die K-Region als reaktionsfreudigste Stelle des Antrazäens und die L-Region als reaktionsfähigsten Ort beim Phenantren.

Vergleicht man das gut untersuchte Benzantrazän mit dem Benzpyrren oder dem Methylcholandren, dann erkennt man, dass in allen Stoffen die K-, L- und M-Regionen vorliegen.

Ähnliche Wechselwirkungen innerhalb der Zelle sind daher zu erwarten. Es ist schwierig, die Stärke der krebsauslösenden Wirkung solcher Stoffe festzulegen, weil je nach Anwendungsart etwa auf der Haut oder durch Injektion oder Verfütterung

und je nach Versuchstier etwas andere Ergebnisse beobachtet werden. In groben Zügen lässt sich jedoch eine Reihe der karzinogenen Wirkung aufstellen, in der Methylcholandren die stärkste Krebserzeugung zeigt,

dann gefolgt von Benzpyrren, Dimethylbenzantrazän und Benzantrazän. Bei den am stärksten wirksamen Stoffen hat man einen gewissen Zusammenhang mit der Elektronendichte und, was am interessantesten ist,

eine große strukturelle Ähnlichkeit mit physiologischen Stoffen mit Hormonwirkung aus der Steroidreihe gefunden. Wir werden Steroide in der Serie D ausführlich darstellen. Hier sei nur das Grundgerüst oben links vorgestellt, dessen Ähnlichkeit mit dem der karzinogenen Aromaten verblüffend ist.

Neben der Zistransisomerie gibt es noch einen zweiten Fall der Konfigurationsisomerie, also jener Isomeriform, in der die Unterschiede zwischen den Isomeren dadurch bedingt sind, dass unterschiedliche räumliche Anordnung um ein Zentrum vorliegt.

Der zweite Fall ist die sogenannte Molekül-Asymetrie. Wenn man an ein SP3-Kreuz vier Röhrchen mit verschiedener Farbe ansteckt, dann erhält man ein Gebilde, zu dem man ein spiegelbildliches Modell bauen kann.

Offensichtlich gibt es für diese Anordnung von vier verschiedenen Liganden um ein SP3-konfiguriertes Zentrum herum zwei Arrangierungsmöglichkeiten der Liganden. Man nennt das Phänomen Molekül-Asymetrie. Die beiden spiegelbildlichen Formen heißen Enantiomere.

Ein anderer Ausdruck für Molekül-Asymetrie ist Chiralität, von Griechisch Chaira, die Hand.

Die beiden Enantiomeren unterscheiden sich etwa so wie rechte Hand und linke Hand. Derartig asymmetrische Moleküle bezeichnet man dann auch als Chiral. Man nennt das Atom, das die vier verschiedenen Liganden trägt, Asymetriezentrum.

Es gibt die Möglichkeit, dass außer Kohlenstoff noch andere Atome als Asymetriezentrum dienen. Wir wollen uns aber hier nur mit dem wichtigsten Fall beschäftigen, bei dem das Asymetriezentrum ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom ist.

Ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom muss zwei Bedingungen erfüllen. Es muss einmal SP3 hybridisiert sein. Es dürfen von ihm also nur Einfachbindungen ausgehen und nicht etwa Doppelbindungen.

Die zweite Bedingung ist, dass alle Substituenten verschieden sind. Am besten notiert man sich in einer Liste die am verdächtigen Kohlenstoffatom hängenden Liganden und stellt dann fest, ob alle Eintragungen verschieden sind.

Das mittlere Kohlenstoffatom der Milchsäure ist SP3 hybridisiert, genau wie das am Kettenende mit der Methylgruppe.

Dieses Kohlenstoffatom trägt aber drei gleiche Liganden. Es scheidet damit für die Rolle als Asymetriezentrum aus. Das Kohlenstoffatom, das die Säuregruppe trägt, ist SP2 hybridisiert und kann deswegen nicht als Asymetriezentrum fungieren.

Beim mittleren Kohlenstoffatom sind festzustellen die OH-Gruppe, das Wasserstoffatom, die Methylgruppe und die Carboxylgruppe. Alle vier Substituenten sind verschieden. Dieses Kohlenstoffatom ist daher asymmetrisch

substituiert, was man in Formeln ganz gern durch einen Stern markiert.

Völlig analog wie Milchsäure ist das Alanin gebaut. Auch hier ist das mittlere Kohlenstoffatom asymmetrisch substituiert.

Bei der Brenz-Traubensäure ist dagegen kein Asymetriezentrum zu finden, denn zwei Kohlenstoffatome sind SP2 hybridisiert. Das dritte trägt drei identische Substituenten. Keine Chiralität findet man auch bei der Bernsteinsäure.

Bei der Weinsäure findet man dagegen gleich zwei Asymetriezentren.

Es gibt eine moderne Regel zur Beschreibung von Verbindungen mit asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatomen. Wir wollen uns diese Notationsregel mit Hilfe der Modelle klarmachen.

Die Notationsregel bezieht sich auf die Ordnungszahl der direkt an das Asymetriezentrum gebundenen Atome. Im Fall des Alanins sind direkt gebunden Wasserstoff, Stickstoff, Kohlenstoff und Kohlenstoff.

Die Ordnungszahlen für diese Elemente sind 1, 7, 6 und 6. Man gibt jetzt dem Atom mit der höchsten Ordnungszahl höchste Priorität, dem Atom mit der kleinsten Ordnungszahl niedrigste Priorität.

In unserem Beispiel haben wir nun den häufigen Fall, dass zwei Kohlenstoffatome der Kette am Asymetriezentrum hängen. Eine Entscheidung ist bei Ihnen aufgrund der Ordnungszahl allein nicht möglich.

Man muss die Priorität dieser Kohlenstoffatome jetzt dadurch festlegen, dass man die Priorität der an sie gebundenen Atome bestimmt. In unserem Fall sind das zwei Sauerstoffatome sowie drei Wasserstoffatome beim anderen Kohlenstoffatom.

Die etwas größere Priorität des Kohlenstoffatoms der Carboxylgruppe ist damit offensichtlich. Wir haben jetzt die Prioritäten unserer Atome am Asymetriezentrum festgelegt.

Wir fassen jetzt unser Modell am Liganten mit niedrigster Priorität und halten ihn von uns wegweisend.

Man kann dieses Verhalten etwa mit dem Halten einer Blume vergleichen, die man am Stiel fasst und in deren Blütenkelch man blickt. Im Fall unseres asymmetrischen Moleküls sehen wir dann analog in den

Blütenkelch mit den Liganden der höchsten, der zweithöchsten und der zweitniedrigsten Priorität. Man schreitet jetzt in dieser Reihenfolge die Liganden ab und stellt

fest, ob man dabei eine Bewegung im Uhrzeigersinn oder im Gegenuhrzeigersinn macht. Ein Molekül, das man durch eine Bewegung im Uhrzeigersinn, also sozusagen richtig herum, beschreiben kann, nennt man R-konfiguriert.

Das durch eine Bewegung im Gegenuhrzeigersinn zu beschreibende Molekül ist am Asymetriezentrum S-konfiguriert.

Vergleichen Sie jetzt die Modelle, die Sie nach der Bauvorschrift des Begleitmaterials erstellen sollten.

Man kann die Verhältnisse auch mit Hilfe der Newmanprojektion beschreiben. Wir wollen die Projektionsformeln dabei den Modellen gegenüberstellen.

Projektionsachse ist hier die Bindung vom asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom zum Kohlenstoffatom mit der höchstoxidierten Gruppe. Wegen der freien Drehbarkeit kann die Stellung der hinteren Gruppe in Relation zur vorderen recht verschieden sein.

Stets aber muss am Asymetriezentrum in dieser Beschreibungsweise im Uhrzeigersinn beim S-alanin aufeinander folgend die Kombination vorliegen.

Aminogruppe, Wasserstoffatom, Methylgruppe, beim S-alanin. Bei der R-Milchsäure muss die Reihenfolge im Uhrzeigersinn abgelesen lauten. OH-Gruppe, Methylgruppe, Wasserstoffatom.

Beim S-Glycerin-Aldehyd schließlich muss die Folge lauten OH-Gruppe, Wasserstoffatom und CH2OH-Gruppe.

Bitte beachten Sie auch noch, dass diese Beschreibungsweise eindeutig die Situation am Asymetriezentrum markiert. Da der Ligand mit niedrigster Priorität hier nicht fortweisend steht,

kann man aus der absteigenden Reihenfolge der Prioritäten in dieser Molekülaufstellung auch nicht die Konfiguration nach der Notationsregel ableiten.