Herr Auhagen, meine Damen und Herren, lassen Sie mich nicht zunächst

Dank sagen für die freundlichen Worte der Einführung, mit der Sie mir das Wort erteilten, hier meinen Vortrag zu beginnen. Und es ist natürlich für mich ein besonderes Vergnügen, dass gerade ein Schüler von Windhaus den Vorsitz der Sitzung führt,

denn das Thema meines Vortrags steht ja in unmittelbarem Zusammenhang zu grundlegenden Arbeiten von Adolf Windhaus. Nicht nur die Aufklärung der chemischen Struktur des Cholesterols,

oder wie es früher genannt wurde, Cholesterins. Cholesterol ist der chemisch nach neuen Nomenklaturregeln exakte Bezeichnungen für diesen Stoff, ist ja im Windhaus-Laboratorium geliefert worden, sondern im Windhaus-Laboratorium wurde auch der erste Hinweis

auf einen Zusammenhang zwischen Cholesterol und Arteosklerose gefunden. Und dieser erste Hinweis, vielleicht das erste Bild am Anfang war die Formel des Cholesterols, dieser Kohlenwasserstoff,

dieser Ungesägte Alkohol, 27 Kohlenstoffatome, der hier in diesem Ringsystem bestehend aus vier Ringen untergebracht ist und dessen Formel, wie schon gesagt, durch die Arbeiten von Windhaus aufgeklärt werden konnte. Die Beziehung zwischen Arteosklerose

und Cholesterol stellte die Entdeckung von Windhaus her, dass die, ich glaube, wir können das Licht zu halblassen, dass die arteomatösen Veränderungen in den Blutgefäßen hauptsächlich Cholesterol und dessen Verbindungen mit Fettsäuren enthalten.

Seitdem sind mehr als 60 Jahre vergangen, Windhaus hat diese Arbeit 1911 publiziert. Und in diesen Jahren haben zahlreiche klinische und experimentelle Untersuchungen zu der Erkenntnis geführt,

dass ein hoher Cholesterolspiegel im Blut einer der Faktoren ist, die für die Entstehung von Arteosklerose und Gefäßkrankheiten des Herzens verantwortlich zu machen sind. Man spricht in diesem Zusammenhang ganz allgemein von Risikofaktoren,

durch welche die Krankheitsentstehung begünstigt wird. Und zählt dazu auch eine Reihe anderer Faktoren, wie Sie wissen, etwa über Gewicht oder erhöhtem Blutdruck, möglicherweise auch eine Erhöhung des Fettgehalts im Blutplasma, starkes Zigarettenrauchen, psychologischen Stress

und zuletzt natürlich auch eine gewisse genetische Veranlagung. Ein kausaler Zusammenhang zwischen hohen Blutcholesterolwerten und Herzkrankheiten ergab sich bei epidemiologischen Studien,

in denen das Auftreten bestimmter Krankheiten innerhalb einer größeren Populationsgruppe in Abhängigkeit von solchen Risikofaktoren bestimmt wurde. Eine Untersuchung dieser Art wurde in der nordamerikanischen Kleinstadt Framingham durchgeführt, wo ab 1949 eine Gruppe

von etwa 5 000 Männern mittleren Alters, das heißt zwischen 30 und 60 Jahren alt, die bei Aufnahme und die medizinische Überwachung frei von erkennbaren Kerzkrankheiten waren,

in regelmäßigen Turnus untersucht und die relative Häufigkeit des Auftreten von Herzkrankheiten in den folgenden zehn Jahren bestimmt wurde. Das nächste Bild bitte. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind zusammen mit den Ergebnissen ähnlicher Studien an staatlichen Angestellten von Albany

oder an leitenden Geschäftsleuten von Minneapolis hier in dieser Figur dargestellt. In dieser Darstellung wurde das relative Risiko in den Gruppen unterschiedlichen Serumcholesterolgehaltes,

der auf der Abszisse aufgetragen ist, hier das relative Risiko, bezogen auf die Häufigkeit von atherosklerotischen Erkrankungen in der Gruppe von Personen, bei denen der Cholesterolspiegel normal, also unterhalb 200 Milligramm pro 100 Kubikzentimeter lag,

und dieser Wert gleich 100 gesetzt wurde auf dieses Zahl bezogen und ist hier aufgetragen, hier also die Framingham, Albany und Minneapolis. Nun die grafische Darstellung zeigt, dass in der Gruppe von Männern, deren Cholesterolspiegel bei 260 Milligramm

pro 100 Kubikzentimeter oder darüber lagen Gefäßkrankheiten des Herzens drei- bis fünfmal häufiger auftraten als in der Kontrollgruppe. Das relative Risiko nahm in allen Untersuchungen mit steigendem Cholesterolspiegel zu.

Die Ergebnisse dieser und ähnlicher Studien fanden eine gute Bestätigung im Tierexperiment. Bei Kaninchen, Hühnern, bei Schweinen, bei Rhesus- und Cebusaffen, aber auch bei Hunden, lässt sich durch die Verfütterung einer cholesterolreichen Diät,

etwas abnorm, die enthalten etwa ein bis drei Prozent Cholesterol, eine typische Atheriosklerose erzeugen. Gleichzeitig stellte man dabei fest, dass für die Ausbildung der Gefäßveränderungen die Natur des Fettes, das zusammen mit Cholesterol verfüttert wurde,

eine gewisse Rolle spielt. Wie der amerikanische Forscher Krischewski fand, nimmt die Atherogenität mit zunehmendem Gehalt des Fettes an ungesättigten Fettsäuren ab. Man fand dann, dass die äthetischen Maßnahmen auch beim Menschen

den Cholesterolspiegel verändern können. Als nächstes Bild bitte. Der amerikanischen Forscher Keith Anderson und Grander haben die Beeinflussung des Cholesterolspiegels durch drei wesentliche Nahrungsfaktoren in der in diesem Bild gezeigten Gleichung hier oben zusammengefasst.

Diese Gleichung, in welcher die Ergebnisse mehrere Studien zusammengefasst sind, beschreibt die Veränderungen des Serum Cholesterols Delta C, die eintreten, wenn man in der Nahrung die relativen Mengen an gesättigten Fett,

an mehrfach ungesättigten Fett und an Cholesterol verändert, wobei hier angegeben ist das S-Strich, die Glyceride gesättigter Fettsäuren, P, die Glyceride ungesättigter Fettsäuren darstellen, und hier Z, die Quadratwurzel des mit der Diät zugeführten Cholesterons in Milligramm pro 1.000 kleinen Kalorien.

Und wie man aus dieser Gleichung erst sieht, steigt der Serum Cholesterolspiegel an, wenn die gesättigten Fette in der Nahrung zunehmen, nicht wenn S-Strich ansteigt. Während er abfällt, wenn der Anteil der ungesättigten Fette größer wird.

Auf gleiche Gewichtsmenge bezogen erwiesen sich die gesättigten Fette als doppelt so einflussreich als die ungesättigten. Sie sehen hier haben wir den Faktor 2 vor Delta S-Strich. Und daraus muss uns folgen, dass ein sehr bestimmender Faktor

für den Cholesterolspiegel des Blutes im Gehalt der Nahrung an gesättigten Fetten liegen kann. Und da die Fette der Tiere im allgemeinen Reich an gesättigten Fettsäuren sind, diejenigen, der pflanzen jedoch ungesättigte Fettsäuren enthalten,

verstehen wir mit dieser Gleichung die Empfehlung der Ärzte, den Konsum an tierischen Fetten einzuschränken. Und wie schön diese Gleichung die experimentellen Befunde deuten kann, ist das zur nächsten Abbildung zu sehen. Bitte das nächste Bild. Hier sind also aus vier verschiedenen Studien,

die nach der Gleichung vorhergesagten Cholesterolwerte aufgetragen, gegen die beobachteten Cholesterolwerte. Und Sie sehen, dass es eine recht gute Übereinstimmung zwischen Theorie und Praxis existiert. Und damit wollen wir aber die Frage der Beeinflussbarkeit des Cholesterolspiegels

nicht durch dietetische Maßnahmen verlassen und unsere Besprechung der Funktionen des Cholesterols im Organismus und seines Stoffwechsels zuwenden. Das nächste Bild, bitte. Und hier muss gleich betont werden, dass Cholesterol für den menschlichen Organismus unentbehrlich ist

und als Baustein der Zellmembranen in allen Geweben angetroffen wird. Zusätzliche Aufgaben erfüllt es in den Keimlebennieren, in den Keimbrüsen und in der Leber. In beiden ersten Organen dient es als Ausgangsmaterial für die Synthese der Nebennierenhormone

vom Typus des Cortisons und für die Synthese der Sexualhormone. In der Leber werden aus Cholesterol die Gallensäuren gebildet. Neben dem Cholesterolstoffwechsel in der Leber kommt im Rahmen unseres Themas besondere Bedeutung zu,

weil dieses Organ die Hauptquelle des Serumcholesterols darstellt und weil die dort angetroffene Umwandlung von Cholesterol in Gallensäuren die Eliminierung des Cholesterols aus dem Körper ermöglicht.

Die Verhältnisse sind allerdings dadurch kompliziert, dass Cholesterol und die Gallensäuren am sogenannten enterohepatischen Kreislauf teilnehmen. Das nächste Bild, bitte. Hier ist der Cholesterolgehalt in verschiedenen Geweben.

Darauf wollen wir nicht eingehen. Nur hier, vielleicht diesen Punkt hier unten, in Gramm pro 100 Gramm Gewebe, das sind normale Arthäne, 0,25. Bei schwerer Arthäosklerose kann dieser auf über 4 Gramm pro 100 Gramm Gewebe ansteigen. Das war der Befund, den Wind ausgemacht hat, dass in diesen Depots sich sehr viel Cholesterol befindet.

Nächste Bild, bitte. Dieser enterohepatische Kreislauf besteht darin, dass die in der Leber aus dem Cholesterol gebildeten Gallensäuren durch den Gallengang in den Verdauungstakt übertreten, dann aber über die Pfortader wieder zurückgeholt werden können.

Gleichzeitig kann auch aus dem Verdauungstakt das Cholesterol unter der Wirkung von Gallensäuren über den Ductus theraticus in die Leber übergeführt werden. Es stellt sich ein ununterbrochener Kreislauf

zwischen Darm und Leber ein. Die Gallensäuren, die in der Leber entstehen, gehen in Darm und werden wieder zurückgeholt. In einer Bilanz des Cholesterolstoffwechsels können allerdings die im enterohepatischen Kreislauf umgesetzten Stoffmengen unberücksichtigt bleiben.

Für die Bilanz brauchen wir nur die Mengen Cholesterol zu kennen, die aus der Nahrung aufgenommen werden, die im Organismus neu gebildet werden. Wie wir sehen werden, ist Azetat die Vorstufe des Cholesterols. Dann kommen die in Form von Gallensäuren mit den Fezes zur Ausscheidung.

Hinter dieser Bilanz kann die tägliche Cholesterolaufnahme mit der Nahrung sehr stark variieren. Nach statistischen Untersuchungen schwankt sie zwischen 90 Milligramm für die Japaner und andere Bewohner Ostasiens bis 730 Milligramm für die Nordamerikaner.

Für den Mitteleuropäer werden Werte zwischen 300 bis 400 Milligramm angegeben. Die Situation wäre ziemlich hoffnungslos. Gäbe es im gesunden Organismus nicht einen wirkungsvollen

Steuerungsmechanismus, der zur Homio Stase führt. Darunter versteht man, dass die Cholesterol-Synthese durch einen Rückkopplungsmechanismus, von der Menge Cholesterol reguliert wird, die aus dem Darm absorbiert oder im enterohepatischen Kreislauf

zusammen mit den Gallensäuren reabsorbiert werden. Man fand nämlich, dass hohe Cholesterol- und Gallensäure in der Spiegel in der Leber zu einer Hemmung der Cholesterol-Synthese

in diesem Organ führt, wie das hier gezeigt ist, dass wenn diese Spiegel an diesen Stoffen ansteigen, dass dann der Cholesterol-Synthese aus Acetat unterbunden wird, was hier durch diese blauen Blocke an den roten Pfeilen ausgedrückt werden soll.

Und wegen dieser Hemmung folgt, dass alle Individuen, die über ein perfekt funktionierendes biochemisches System verfügen, davor sicher sind, dass ihr Cholesterolstoffwechsel außer Kontrolle gerät. Und glücklicherweise ist es bei den meisten Menschen der Fall.

Aber leider gibt es daneben auch zahlreiche Individuen, in denen das normale Gleichgewicht gestört ist, was dann zu einer Überproduktion von Cholesterol führt. Nächste Bild bitte. Es hat sich gezeigt, dass außer durch Gallensäure und Cholesterol

die Cholesterol-Synthese auch durch Hunger gehemmt werden kann. Das versuche ich an Tieren. Also in Hungertieren ist die Cholesterol-Synthese auch sehr stark gehemmt. Das aber andererseits es auch Möglichkeiten gibt, die Cholesterol-Synthese zu aktivieren. Und dazu gehört zwar die Röntgen-Bestrahlung.

Nach Behandlung mit Röntgen-Strahlen steigt die Cholesterol-Synthese an. Dann die Injektion eines Detergens Triton und dann auch nach Thyroxine-Existenz wird diese aktiviert. Also ist offensichtlich eine Regulation in der Leber vorhanden. Einerseits gibt es Faktoren, die hemmen, andererseits Faktoren, die aktivieren.

Wenn man in die Regulation von Stoffwechselprozessen Einblick nehmen will, dann stellt sich für den Biochemiker zunächst die Aufgabe, den molekularen Mechanismus der Regulation zu studieren. Und dafür ist selbstverständlich die Kenntnis

der chemischen Details des Syntheseprozesses die Voraussetzung. Und das erste Ziel, die Aufklärung des Biosynthesewegs, des Cholesterols, ist heute erreicht. Und das Ergebnis, an dem neben Konrad Bloch,

Cornforth und Pop, Chuck Rodney, auch mein Arbeitskreis beteiligt war, ist im nächsten Bild gezeigt. Die Synthese des Cholesterols, das Sie hier unten sehen, geht von Acetylcholenzima aus, der aktivierten Essigsäure, die aus dem Abbau von Kohlenhydrat, Fett und Eiweiß stammt.

Und sie geht über eine Reihe von Zwischenprodukten, die wir im Einzelnen nicht behandeln wollen. Es sind mehr als 30, und sie sind nicht einmal alle aufgezählt. Also hier zunächst aus dem Acetylcholenzima, Acacetylcholenzima, dann das Beta-Hydroxibeta-Methyl-Gutarylcholenzima synthetisiert, dann kommt die Reduktion zu Mevalonsäure,

aufgekört von Volkers im Laboratorium der Merck-Sharp- und Dong-Company und dann die weitere Umwandlung zum Isopendynylpyrophosphat, dem aktiven Isopren, dessen Polyamorisation dann schließlich zum Squalene führt, eine Verbindung mit 30 Kohlenstoffatomen, die dann zyklusiert und auf oxidativen Wege sukzessive

mehrere Stufen in Cholesterol umgewandelt wird. Nun nehmen wir nun an, dass das bei vielen anderen Biosynthese-Prozessen angetroffene Prinzip der negativen Rückkopplung, der Feedbackhemmung auch bei der Kontrolle

der Cholesterol-Synthese gültig ist, dann sollte diejenige Reaktion der Synthesekette geschwindigkeitsbestimmend sein, mit dem diese von anderen Stoffwechselballen abzweigt. Diese Reaktion sollte dann auch vom Endprodukt des ganzen Prozesses

dem Cholesterol gehemmt werden. Und von solchen Überlegungen ausgehend kam in erster Linie die Reduktion des Beta-Hydroxibetamethyl-Gutarül-CoA oder wie ich es in Zukunft nennen will abgekürzt HMG-CoA zu Mevalonsäuren betracht, weil Sie ja sehen,

weil bei dieser Reaktion die Synthese des Cholesterols abzweigt von der anderen Reaktion, die in der Leber auch eine wichtige Rolle spielt, der Bildung der Az-S-Säuren. Wir kamen also zu folgender Ansicht, das nächste Bild bitte, dass also hier an dieser Verzweigungsstelle HMG-CoA einerseits zu Acetoacetat,

andererseits zu Mevalonsäure das Cholesterol, das Endprodukt, diese möglicherweise hemmen können. Und diese Annahme erwies sich dann auch als richtig, wie erstmalig von der Amerikanerin Nancy Bucher 1959 bei einem kurzen Gastaufenthalt in unserem Laboratorium bewiesen wurde.

Sie studierte in den Lebern von Hungerratten, von denen bekannt war, dass sie kein Cholesterol mehr synthetisieren können und fand dabei, dass die gestörte Cholesterol-Synthese

in diesen Lebern tatsächlich auf einen Mangel an dieser Enzym HMG-CoA-Reduktase beruht. In der Folgezeit wurde die Steuerfunktion der HMG-CoA-Reduktase durch zahlreiche Untersuchungen bestätigt.

Das ließ sich nachweisen, dass ein Mangel an HMG-CoA-Reduktaseaktivität außer durch Futterentzug, auch durch Cholesterolreiche Nahrung oder durch Injektion von Gallensäuren ausgelöst werden kann. Dass also all die Faktoren, von denen ich vorhin sprach,