Chemotherapy of Tumors
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Formal Metadata
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| Number of Parts | 340 | |
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| License | CC Attribution - NonCommercial - NoDerivatives 4.0 International: You are free to use, copy, distribute and transmit the work or content in unchanged form for any legal and non-commercial purpose as long as the work is attributed to the author in the manner specified by the author or licensor. | |
| Identifiers | 10.5446/41790 (DOI) | |
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Lindau Nobel Laureate Meetings15 / 340
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Transcript: German(auto-generated)
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Meine Damen und Herren, lange Zeit haben wir der Vererbung bei der Entstehung der Tumoren die Hauptbedeutung zugeschrieben.
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Wir führten die Tumoren auf versprengte Keime zurück und die Bedeutung der Vererbung stieg noch an, als man Mäuserassen fand, bei denen die Reibchen in 70 bis 80 Prozent die Tumoren entwickelten. Man glaubte sich allmählich resigniert damit abfinden zu müssen, ob man aufgrund der Vererbung,
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sei es nun versprengter Keime oder aber der Konstitution, einen Tumor bekam oder ob man verschont blieb. Aber dann lernte man eine große Anzahl von chemischen Substanzen kennen, mit denen man künstlich Krebs erzeugen konnte
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und nicht nur bei erdlich belasteten Stämmen. Nach Verfütterung von Schaden, die eine spiroptere Art enthielten, gelang es Fibia 1913 den ersten Tumor experimentell zu erzeugen.
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Schon 1889 hatte Hanau in Nachahmung der Bedingungen, die zum Skruttalkrieg bei Schornsteinfehlern zu führen schienen, und versucht durch Ruß und der Applikation Tumoren bei Hunden zu erzeugen. Er erreichte sein Ziel aber nicht, weil er die Versuche nicht lange genug fortsetzte.
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Erst 1915 berichteten die japanischen Forscher Yamagiba und Ichikawa, dass sie durch lange wiederholte Bepinselung des Kaninchenrohrs mit Steinkohlen der echte Geschwurzbildung erzeugt hatten. 1915 hatte Hanau Markstein in der Entwicklung der experimentelligen Folzforschung.
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1918 gelang es zu Zuhören mit der gleichen Methode der wiederholten Teerpinselung bei der Mauskarzinome zu erzeugen. Diese Methode der künstlichen Krebserzeugung wurde von Forschern in allen Teilen der Welt nachgeprüft und bald bestätigt.
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1922 gelang es Passe durch Pinseln der Haut mit ähnlichen Rußextrakten, ebenfalls künktliche Tumoren zu erzeugen. 1929 gelang es dann Kenneway zunächst festzustellen, dass ein, zwei
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Benzantra-10 ein ähnliches Fluoreszenzspektrum zeigte wie die wirtsamen Teerfaktionen, was für Prüfung dieser und Verwandter Substanzen auf ihre krebserzeugende Wirkung führte. Ergebnis 1, 2, 5, 6, die Benzantra-10 hatte krebserzeugende Eigenschaften.
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Die hervorragenden Arbeiten Englischer Forscher führten zur Isolierung der in der vorhandenen Krebserzeugenden Substanz, nachdem Block und Dreikurs schon 1921 darauf aufmerksam gemacht hatten,
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dass die aktive Substanz höchstwahrscheinlich in den höchstsiegenden Anteilen des Gas-Teers sich befinden musste. Durch Bearbeitung von 2000 Kilo aktiven Steinboden-Teers gelang es Hieger, dann ein hochaktives Kristallisat darzustellen.
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Aus dem Kug hemmelt das 3, 4-Benzpyrin-Isolierten. Also 1932 wiederum ein Marstein in der Entwicklung der modernen experimentellen Schultzforschung. Benzpyrin ist noch heute eine der aktivsten krebserzeugenden Substanzen,
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die wir neben Methylcholantrin und Acetylaminofluoren kennen. Weitere Untersuchungen in der Reihe der kondensierten Kohlenwasserstoffe vom Typ 1, 2, 5, 6, die Benzantra 10, führten zu der Erkenntnis, dass durch die Einführung weiterer Substituenten durch partielle Hydrierung
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die Aktivität aber nunmehr stark vermindert, ja sogar aufgehoben werden konnte. Und Beerenblumen stellte fest, dass Kanzurogene Kohlenwasserstoffe dadurch im Körper ihre krebserzeugende Wirkung verloren,
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dass sie vom Körper in Ginone übergeführt wurden. Dies war gewissermaßen das heroische Zeitalter der Krebsforschung. Fast jeden Tag fand man einen neuen krebserzeugenden Substanz, wie zum Beispiel in der Notzeit von Robert Koch-Passeurs einen neuen Infektionserreger.
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Aber ebenso wenig, wie die Aufwendung der Infektionserreger schon eine Therapie der Krankheit bedeutete, sie ließen bei den meisten Infektionen noch etwa 50 Jahre nach der Entdeckung des Erregers auf sie warten, ebenso wenig brachten uns die entscheidenden Befunde der experimentellen Krebsforschung
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in den Jahren zwischen 1915 und 1932 noch keine Anhaltspunkte für eine andere Therapie des Krebses. Selbst die Hoffnung, aufgrund der chemischen Konstitution Voraussagen zu gönnen, ob eine Substanz krebserzeugend sei oder nicht, wurde enttäuscht.
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Die allzu mannige Ursachen, die zu einer Krebsentstehung führen, mussten und zwangsmäßig zu der Erkenntnis bringen, dass diese verschiedenartigen Reize
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in der betroffenen Zelle gleichartige Schädigungen auslösten, die die geschädigte Zelle nun mit Krebsbildung verantwortete. Es ist ja bekannt, dass dem Körper auf viele verschiedenartige Schädigungen nur wenig gleichartige Antwortreaktionen zur Verfügung stehen.
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So antwortet er auf eine große Gruppe von Schädigungen, zum Beispiel mit akuten Altrigenentzündungen, auf eine andere große Gruppe mit chronischen Entzündungen und ebenso auf eine andere große Gruppe sehr verschiedenartiger Schädigungen
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mit Krebsentwicklung. Aber an welchen Zellen, respektive welchen Zellbestandteilen greift die Schädigung, die zur Tumorbildung führt, an? Im Laufe der letzten Jahre schien man sich mehr und mehr darüber klar zu werden, dass diese zum tumorführenden Schädigung an den Genen des Kernes angreifen mussten,
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also den Trägern der vererbbaren Eigenschaften. So entstand die Mutationstheorie Cajabowas. Man sagte, alle Substanzen, die zu Mutationen in der Zelle führen, sind auch Kanzerogen,
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was für Radium, Rundenstrahlen und auch für einige chemische Substanzen zutrifft, aber längst nicht für alle Schädigungen, die zur Krebsbildung führen können. Wenn die Tumorzelle eine mutierte Zelle des Organismus und diese Eigenschaften durch kinetische Vererbung weitergeben,
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die aber von den anderen Körperzellen nicht unterschiedlich sind, könnten wir keinerlei Hoffnung haben, den Tumoren anders beizukommen, als dass wir sie durch Operation radikal entfernen oder diese Krebszellen durch Bestrahlung vernichten.
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Die Mutationstheorie, die dem auf radikale Entfernung aller Geschwurzellen eingestellte Theorie des Chironen war, ließ aber auch gleichzeitig blitzartig erkennen, dass in der Mehrzahl der Krebsfälle diese Therapie versagen muss und immer versagen wird,
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weil die radikale Entfernung aller Geschwurzellen nur in wenigen glücklichen Fällen noch eine streng lokalisierten Tumorz möglich ist. Auch eine angestrebte Frühdiagnose dürfte hier an nichts grundsätzlich ändern,
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selbst wenn wir sie einmal bekommen sollten. Bis heute haben wir sie nicht. Nach neueren russischen Arbeiten sollen aber gerade die früh operierten die größte Metastasen-Häufigkeit aufweisen.
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Ebenso wenig ist es überhaupt nur vorstellbar, dass man durch strahlende Energien, sei es Radium oder Röntgenstahlen, gleich mit welchen gewaltigen und komplizierten Apparaturen man vorgeht, alle verstrollten Tumorzellen wird vernichten können und nur diese.
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Die Strahlenteuerabdeutenden haben seit Langem erkannt, dass der Strahlendeffekt nur zu einem kleinen Teil auf Zerstörung der Tumorzellen beruht. Rajewski schätzt diesen Anteil auf etwa 10 bis 20 Prozent, und 80 Prozent schreibt er einer immunisierenden Wirkung
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durch die zerstörten Tumorzellen zu. Seit immer nun weiß, dass auch das Plasma Verärgungsträger enthält, die sich ähnlich wie die Gene verhalten und bei jeder Zellteilung verdoppelt,
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hat man diesen Gebilden eine erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt und feststellen können, welche Bedeutung ihnen bei der Entstehung und Entwicklung der Tumoren zufällt. Zur Darstellung dieser Gebilde der sogenannten Mitochondrien
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bedient man sich seit den ältesten Zeiten der pfermischen Darstellung an fixierten Gewebensmaterial. Durch die Erforschung der Plasmastrukturen an fixierten Pferdzellen wurde man ja zuerst überhaupt auf diese eigenartigen Gebilde in der Zelle aufmerksam, granulau oder stäbchenförmig.
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Sehr gute Ergebnisse zielt man mit der Eisenhematoxilin-Färbung nach Heidenheim. Brillantere, kontrastreichere, aber nicht ganz so zuverlässige Ergebnisse zielt man mit der Altmann-Färbung mit Toxin. Auch Vitalfärbungen der Mitochondrien mit Janusgrün sind möglich.
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Da die gewöhnlichen Gewebsfixationsmethoden oft nicht ausreichend und gut darzustellen, dachte man zeitweilig daran, dass es sich um bei der Fixierung entstehende Kunstprodukte handeln könnte. Heute aber kann man in frischen Zellen, zum Beispiel im Basenkontrast, diese Mitochondrien ebenso darstellen und weiß,
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dass es also in der Zelle immer vorhandene Gebilde und keine Kunstprodukte sind und dass man ihnen eine große physiologische Rolle zuschreiben muss. Neuerdings hat die Färbung mit Tetrazozium-Farbstoffen, die von Kuhnenhardeberg eingeführt wurden,
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auch in dieser Richtung Interesse gefunden. Tetrazozium-Salze sind in ihrem oroxidierten Zustand wasserlösig und fadlos. In Berührung mit den Mitochondrien werden sie teilweise zu wasserunlösigen Formatzen umgewandelt und bleiben so in den Zellen nicht wahr.
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Besonders wichtig und interessant war aber auch der Nachweis der Oxidase an gewissen strukturierten Gebilden des Plasmas. Man weiß heute, dass sich an diesen Elementen in der Struktur gebunden die gesamten Oxidationen in der Zelle und der Zitronensäurezyklus abspielen.
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Schon mit dieser Methode lässt sich feststellen, wie die Oxidationsvorgänge in der Zelle, vor allem in der Tumorzelle gegenüber normalen Zellen, gestört ist.
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Man findet eine Abnahme der größeren Mitochondrien, namentlich derjenigen, die die Oxidasereaktionen geben. Die Oxidationsvermente kann man bekanntlich mit der Naadi-Reaktion darstellen. Sega hat eine Verminderung der Indophenol-Oxidate nachgewiesen.
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Versin und andere der Zytophrom-Oxidase, die hier heute gleich gestellt wird. Euler hat die Tumorzellen als Zytophrom-Defektezellen bezeichnet. Perna wurde in den Tumorzellen eine Abnahme
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der Soxinohydrase bis auf ein Fünftel gefunden. Im Gegensatz zur Abnahme der größeren Mitochondrien haben Fink und andere eine Vermehrung der kleinsten gebildet, die die Oxidasereaktionen nicht geben,
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in Tumorzellen festgestellt, die aber noch die Janusreaktionen geben, die ich Ihnen als Vitalpferdung zur Kennzeichnung der Mitochondrien erwähne. Nun hat man mit Hilfe von Hochturienzentrifugen heute die verschiedenen Fraktionen der Zelle aufteilen können
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und kann mit dieser Methode zumindestens heute vier Fraktionen erhalten. Eben die Kerne, die Mitochondrien, diese kleineren gebildeten Mikrosomen und das unstrukturierte Plasma.
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In letzteren spielen sich im Gegensatz zu den Oxidationsvorgängen, die ja an den Mitochondrien ablaufen, wie ich Ihnen sagte, nun die Gehrungsvorgänge ab, die glykolytische Spaltung der Kohlenhydrate. Die Gesamtmitochondrien, wenn man sie nun auf diese Weise prüft
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und dann etwa fotometrisch misst, zeigen in der Tumorzelle, auch mit diesen Methoden, in der Tumorzelle eine starke Abnahme gegenüber der Zahl der Mitochondrien, die wir in normalen Zellen finden.
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Außerdem Mitochondrien, zum Beispiel aus dem ehrlichacidischen Tumor der Maus, hatten einen geringeren Einfluss, wenn man sie isolierte, auf die Oxidationen der Komponenten des Zitronensäurezyklus als Mitochondrien aus normalen Organen.
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Alle die neueren morphologischen Befunde an Tumorzellen und den besonderen an den Mitochondrien deuten auf schwerste Störungen, besonders der Oxidationen, die sicher an diesen Gemilden hielen hin. Bedurfte es dieses morphologischen Beweises denn überhaupt noch?
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Seit den klassischen Untersuchungen von Otto Warburg über den Stoffwechsel der Tumorzelle wissen wir doch, dass sich die Tumorzelle in ihrem Stoffwechsel von der normalen Zelle unterscheidet.
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Die entscheidenden Forschungsergebnisse Warburgs in seiner Schule mussten ja schon bei jedem Krebsforscher die Hoffnung erwecken, dass einmal von dieser Seite es zu einem spezifischen Angreifen vielleicht auf die Tumorzelle kommen könnte. Die Untersuchungen von Warburg zeigten, dass die Tumorzelle ihre Energie
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aus den glykolytischen Prozessen bezieht und dass diese Gärung auch selbst im Gegenband von Sauerstoff bestehen bleibt. Das Jahr dieser Erkenntnis 1926, also wiederum ein Markstein
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der experimentellen Krebsforschung und wohl der bisher bedeutendste überhaupt. Otto Warburg und seine Schüler haben weiterhin bewiesen, dass die am besten die Krebszelle kennzeichnende Stoffwechselstörung eine ungenügende Oxidation in den Zellen ist.
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Bei den unvollkommenen Oxidationen entstehen nun nach neueren Untersuchungen viele Zwischenprodukte, auch vermehrt Aminosäuren, die die Tumorzelle zum Aufbau neuer Krebszellen verwenden kann. Mehrfach ist auf den Zusammenhang von Stoffwechselerkrankungen
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auch bei Menschen in Tumorhäufigkeit hingewiesen worden. Zum Beispiel ist gesagt worden, dass bei Basisunkranken malinige Tumoren selten erfolgen. Ebenfalls bei Diabetikern. Nach Dichy sind neuerdings nach einer Zusammenstellung Tumoren
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bei Diabetikern drei bis viermal seltener als bei anderen Menschen. Aber systematische Ergebnisse konnten ja solche Untersuchungen nie erbringen. Das konnte eben doch nur durch die exakte experimentelle Tumorforschung geschehen. Nun, was ist die weitere Folge der gestörten Zettatung?
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Wir wissen, dass während der Zelleteilungen die Oxidationen der Zelle resistieren. Es überwiegen in dieser Phase die glykolytischen Prozesse. Und sie sind wohl überhaupt erst der Anschluss zu den vermehrten Teilungsprozessen, die wir in allen Tumoren finden.
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Und was ist nun die Folge dieser gestörten Arten weiterhin? Die Krebszelle gewinnt gegenüber der normalen Zelle nicht nur eben einen besonderen Stoffwechsel. Sie gewinnt auch ganz neue Eigenschaften ihrer Umgebung gegenüber. Sie teilt sich häufig als die normale Zelle.
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Es entstehen wesentlich mehr Zellen als absterben. Die Baustoffe für diesen Prozess liefert eben dieser abgewandelte Stoffwechsel, in dem mehr Aminosäuren als Eiweißfrausteine zur Verfügung stehen aus diesen unvollkommenen Oxidationen.
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Umgekehrt mit Durchmangel an Aminosäuren in der Ernährung z.B. Mangel an Methionin und Tryptophan kann man das Tumorwachsum bestimmter Tumoren hemmen. Ausserdem schon gegebenen Hinweisen über die unvollkommenen Oxidationen in der Tumorzelle sprechen auch noch die Beobachtungen von Potter und Parke,
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dass Oxal-Essigsäuren von Tumoren nicht verbrannt werden kann für diese Auffassung. Und nach Untersuchungen von Bräusch können Tumoren auch Zitronensäure nicht erbauen. Nach Untersuchungen von von Euler häuft sich im Blut von Tumorkranken Rattenbrenztaubensäure an.
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Und wir selbst konnten feststellen, dass man bei Verabreichung von Brenztaubensäure an tumortragende Tiere eine wesentlich höhere Giftigkeit für diese Substanz feststellen musste als gegenüber normalen Tieren. Schrittweise gelangten wir immer mehr und klarer zu der Erkenntnis,
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dass Tumorzellen einen spezifisch abgewandelten Stoppwechsel haben und dass der Krebs, kurz zusammengefasst, eine Stoppwechselerkrankung der Zelle ist. Die einzige Hoffnung, auf diese Erkrankung einmal spezifisch behandeln zu können,
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kann sich nur in dieser Richtung bewegen und sie bewegt sich. Während der präkanzurösen Phase und den Hepatomen, die bei Ratten durch zwei Acetylaminofluoren erzeugt wurden, fand man, dass mit Radiumkohlenstoff markierte Aminosäuren
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50 bis 200 Mal stärker aufgenommen werden als von den normalen leeren Zellen. Die vermehrte Zufuhr von Aminosäuren und ihre verstärkte Aufnahme führen zu einer verstärkten Bildung von Eiweiß und auch zu einer vermehrten Bildung von Nukleinsäuren,
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von denen wir zwei Haupttypen unterscheiden, die Desoxyribonukleinsäuren und die Ribonukleinsäuren. Die Zusammensetzung der Desoxyribonukleinsäuren bei den verschiedenen Tierarten ist verschieden.
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Aber eine besondere Zusammensetzung oder eine Besonderstellung in den Fumoren hat man nicht feststellen können. Das Verhältnis der in den Nukleinsäuren vorkommenden Grundprodukte, zum Beispiel Adenin,
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Zuguanin, Thymin, Zytosin usw. bleibt immer dasselbe bei den einzelnen Tierarten. Aber die Chemie der Nukleinsäuren rückt doch mehr und mehr in den Mittelpunkt des Interesses auch bei der Krebsforschung. Die Hauptunterschiede zwischen RNS und DNS
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bestehen zum Beispiel darin, dass im Zucker der Ribonukleinsäure in zweistellung eine Hydroxylgruppe vorhanden ist, die in DNS fehlt. Bei der DNS tritt nach Abspaltung der Porinbasen durch Säure eine freie Aldehydgruppe auf,
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weil die Ringproduktion des Zuckers aufgelöst wird. Darauf beruhen bestimmte Färbungen, die uns auch in der Krebsforschung, in der Histologie sehr wichtig sind. Die Folgenfärbung und andere Methoden, mit denen man besondere Feststellungen treffen kann.
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Unterschiede herausarbeiten zwischen Krebszellen und den normalen Zellen. Über die Chemie des Kernfasenwechsels wissen wir noch so wenig. Aber doch einiges, besonders nach den schönen Untersuchungen Haspersens. Danach beschwingen im Laufe der Prophase der Kernteilung
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schon die höheren Tryptophanhaltien Eifersstoffe. Und das Verhältnis Protein zu Nukleinsäuren verschiebt sich. Es beträgt z.B. bei der Spermatogenese der Heuschrecken in der frühen Prophase 20 zu 1,
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in der späteren Prophase 5 zu 1, und in der Wetterphase 3 zu 1. Sie sehen also, wie gewaltig der Anteil der Nukleinsäuren bei solchen Prozessen ansteigt und welche Bedeutung diesen Dingen bei der Zellteilung und vor allen Dingen auch bei der Tumorentwicklung zukommen.
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Mit der Telophase beginnt die Neubildung. Und zwar soll das Tritophanhalt, die Eiweiß in den Genfrauben und Abschnitten der Chromosomen gebildet werden. Nach Untersuchungen von Zwift am Axolotlachen kommt es noch in der Interphase, also noch vor Beginn der Prophase,
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zu einer DNS-Zunahme. In Tumoren ist festgestellt, dass von Leberhepatomen auch exogen zugeführtes Uracil zum Aufbau der Nukleinsäuren z.B. verwendet werden kann. Da wir wissen, dass Uracil nur in der Ribonukleinsäure vorkommt,
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Thymin und Methylcytosin dagegen nur in Desoxyl-Ribonukleinsäuren und die übrigen Purin- und Pyridin-Phasen bei beiden Nukleinsäuren dürfte vielleicht auch hier sich einmal ein spezifischer Angriffspunkt ergeben.
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Sehr bedeutungsvoll sind auch die Arbeiten über den Einbau von radioaktiven Substanzen z.B. Phosphor-32 geworden. Phosphoreinbau in die DNS erfolgt nie in fertige Zellen, sondern nur in Teilen.
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Da die Tumorzelle innerhalb von 12 Stunden erhebliche Mengen von RNS und DNS einbauen, normale Leberzellen, aber nur geringe Mengen von RNS könnte auch diese Tatsache man sich vielleicht einmal genutzt machen, um eben tumorwirksame Stoffe
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an die Zelle heranzubringen. Der große biologische Unterschied zwischen DNS, die wir also hauptsächlich in den Kernen und RNS, wir haben Protoplastenabfinden, kommt offenbar auch schon in ihrer Biosynthese zum Ausdruck. Während die Ribose wahrscheinlich aus Glukose
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über 6 Glukonphosphorsäuren entsteht, wird die Desoxyribose vermutlich von einer Triose hier aufgebaut. Der Einbau von P32 in Tumoren ist nach den Untersuchungen von Helsey und von Euler nach der Bestrahlung erheblich herabgesetzt.
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Bemerkenswerterweise aber nicht nur in dem direkt bestrahlten Tumor, sondern auch in einem zweiten mit Blei geschützten Tumor, der also gar keine direkte Strahlendrückung bekommen hat.
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Der Desoxyribonucleinsäureumsatz war auch im ungeschützten Sarcom nicht weniger vermindert als in dem bestrahlten. In der Leber wurden nach den Untersuchungen von Helsey aber täglich nur 1% der Desoxyribonucleinsäuremoleküle erneut.
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Die Versuche von Helsey haben außerdem gezeigt, dass der Einbau eines radioaktiven Phosphors in die DNS sich in Beziehung setzen lässt zur Zentrenneuerung. Einen besonders raschen Wechsel fand er bei der Ratte, in der Dünnladenschneidenhaut, in der Milz,
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dann im Hoden, im Muskel. Ein besonders schöner Beweis, dass Phosphor in DNS nur im Zusammenhang mit der Zellteilung eingebaut wird, ergaben Versuche von Helsey am Hoden. Gibt man einem Hoden täglich eine bestimmte Gabe von P32,
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so findet man P32 erst am 5. Tag an der DNS der Blutkörperchen. Der Gehalt P32 steigt dann bis zum etwa 35. Tag. Damit ist gezeigt, dass der Einbau von P32 nur an der Blutbildungsstätte erfolgt,
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dass 40 rote Blutkörperchen kein P32 aufnehmen. Auch die Tatsache des Einbaus von markierten Phosphor nur während der Zellteilung könnte man sich vielleicht für die Tumorbehandlung einmal einen Nutzen versprechen.
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Am harmlosesten und am meisten physiologisch wäre es jedoch, wenn wir versuchen würden und es erreichen würden, schon die gestörte Atmung, die unvollständigen Oxydationen oder die Glykolyse in der Tumorzelle zu regulieren. Vielleicht wird uns bei weiteren intensiven Forschungen
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einer dieser Wege einmal offen stehen. Die Tatsache allein, dass alte Menschen von Krebs bevorzugefallen werden, könnte man versuchen, dadurch zu erklären, dass man sagt, im Laufe eines langen Lebens ist der Mensch eben sehr viel häufiger
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krebsschädigenden Faktoren ausgesetzt. Das allein ist aber offenbar nicht die Erklärung. Der ältere Mensch wird sauerstoffhungriger, das heißt alle seine Gewebe. Tritt der Sauerstoffmangel begrenzt
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und ausgesprochen an einer örtlich begrenzten Zellgruppe aus, so kann sie entweder ganz absterben oder unter Umständen sich auch eine geschwulst entwickeln. Tritt soll sich ein Sauerstoffmangel zum Beispiel beim sich entwickelnden Embryo auf.
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So entstehen nach den schönen Untersuchungen Büchners schwerste Missbildungen. Für das Auftreten der Missbildungen bei Menschen steht an erster Stelle der Dauerstoffmangel. An zweiter Stelle Virusinfektionen, an dritter Stelle Erstmangelernährung und an vierter Stelle Röntgenbestrahlung.
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Zwei von diesen Ursachen, Sauerstoffmangel und Röntgenbestrahlung, können sicher auch als Ursache von Tumoren in Frage kommen. Zwei amerikanische Forscher, Goldblatt und Cameron, haben gezeigt, dass man in Gewebskulturen durch periodischen Sauerstoffmangel,
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durch periodischen Sauerstoffentzug, bei denen die Zellen nicht ganz absterben, aus normalen Zellen bösartige Tumorzellen werden. Umgekehrt habe ich selbst gesehen, dass unter klimatischen Einflüssen
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und stärkster Rang der Sauerstoffzucht zum Beispiel an der Notzee in der Haut, also eindeutig sichtbarer, verschwanden. Das kann Zufall sein, dürfen wir uns ja nicht bemühen. Es kann sein, dass diese Ansicht ganz verkehrt ist,
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aber wir haben doch meines Erachtens die Verpflichtung, auch dieses nachzuprüfen, zumal eine solche Nachprüfung einen Patienten ja niemals schaden, sondern nur nutzen könnte. Dass gewisse andere Reaktionen des Körpers, nicht allein starke klimatische Reize,
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zum Beispiel Fieber, bei Krebskranken, geschwürzte gelegentlich, wenigstens vorübergehend, Zurückbildung bringen können, ist bekannt. Man hat beobachtet, dass zum Beispiel bei Patienten, bei sogenannten Bonner-Elisabethen,
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ein Krebs zur Rückbildung kam, wenn Wundrose, die ja auch ansteckend ist, durch starke Kocken bedingt ist, eine Rückbildung eintrat. Man hat aber nie gelernt, diese unspezifischen Faktoren richtig gezielt einzusetzen.
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Dass diese unspezifischen Reize wirksam sind, darüber ist jeder, der sich mit der experimentellen Krebsforschung intensiv beschäftigt hat, durchaus entklagt. Manche dieser unspezifischen Mittel, die allerdings zur Anwendung empfohlen werden,
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wirken umso besser, je unsteriler sie sind. Was geschieht denn beim Fieber oder bei Alterungen, die entstehen? Es bilden sich eine Menge Alterzellen, und diese enthalten in Masse eine Oxidase, also eine, die den Sauerstoff erwacht,
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der Zellen fördern lässt. Wo sie auftreten, werden die Verbrennungsvorgänge des Körpers auf diese Weise gefördert. Das können wir auch immer wieder in der experimentellen Geschwurfsforschung sehen, wenn wie oft und störend solche Infektionen auftreten und unter Umständen zur Rückbildung
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der Bewohner führen können. Vielleicht sind es auch noch andere im Stoffwechsel vorkommende Vorgänge, die auf das Geschwurfswachstum respektive seiner Hemmung einen Einfluss haben. Auf jeden Fall ist es für mich heute eine völlig gesicherte Tatsache,
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dass der Körper selbst auch über Kräfte verfügt, die unter Umständen große Geschwürfte noch zur Rückbildung bringen können. Nachdem Sie erkannt haben, welche große Bedeutung der Zelle und ihrer Reaktion zukommt, müsste man sich nun fragen,
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hängt die Entstehung der Krebszelle oder die Krebsentwicklung überhaupt nur von der betroffenen Zelle ab, oder hängt sie auch noch von Umgebungsreaktionen ab? Nun, wir wissen, dass auch hier die Umgebungsreaktionen,
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die anderen Organe, eine bedeutende Rolle spielen bei der Entwicklung des Krebses und bei der Hemmung. Nun, ich brauche Sie vielleicht nur daran zu erinnern, wie eine große praktische Bedeutung ja auch bei bestimmten Krebsen des Menschen, zum Beispiel bestimmte Hormone, besitzen die sexualen Hormone,
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die man heute zur Bekämpfung des Prostata-Krebses benutzt, die ja die chirurgische Behandlung bei dieser Art von Tumoren schon in den Hintergrund gedrängt haben. Andere Kräfte, eine sogenannte Immunisierung,
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oder wie man einen Vorgang, den man mit einer Immunisierung vergleichen kann, auch solche Vorgänge laufen im tierischen und menschlichen Körper ab. Ich habe früher an Kaninchen-Tumoren sehr eindeutig zeigen können,
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wie es möglich ist, durch eine aktive Immunisierung selbst bausgroße Tumoren noch durch diese Vorgänge Zurückbildung zu kriegen. Die passive Übertragung einer passiven Immunisierung ist allerdings nicht so leicht, weil diese Immunstoffe nur schwer in die Zellen eindringen.
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Man hat auch dafür Anhaltspunkte, wenn man die Tumoren ausschließlich durchbibrieren und auftauen und sie nun mit diesen Immunstoffen zusammenbringt, so kommen sie sehr viel intensiver zur Wirkung und führen dazu, dass sich die Tumorenzellen nicht mehr weiter verimpfen lassen.
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Nun, wir wollen hier keine Spekulationen anstellen. Meistens sind sie falsch oder es hat sich ein anderer Pferdebuch gezeigt, dass dann lebenswichtige Zellen geschädigt werden, wenn wir
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Stoffe zur Anwendung bringen, die zunächst also im Experiment nur eine Wirkung zeigen. Aber trotzdem müssen wir solche Betrachtungen hier anstellen, um weiterzukommen. Wir dürfen uns nur niemals in solche Spekulationen verlieren.
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Wert erhalten alle diese Betrachtungen eben erst, wenn sie sich im Experiment unzweideutig und immer reproduzierbar als richtig erweisen. Um das zunächst mal, bitte mal die erste Projektion zu erläutern, was ich Ihnen gesagt habe,
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ehe ich auf die weitere Behandlung und die vorliegenden Ergebnisse der Behandlung eingehe, möchte ich Ihnen hier einige Bilder zeigen, die Ihnen eben vermitteln sollen ein Bild über das Wesen des Krebses und die Aufpassung, die wir uns heute vom Krebs machen.
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Dieses ist eine Tabelle, welche Ihnen zeigt, dass Tumoren bei sämtlichen Tierarten vorkommen, dass der Krebs keine Kulturkrankheit ist, dass der Krebs eine sehr alte Krankheit ist. Wir finden den Krebs von den Drolltischen bis zu den höchsten Drolltieren.
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Und hier sehen Sie, ich war bei allen verschiedenen Tierarten aufgeführt, wie heute auch bei bildlebenden Tieren überhaupt bei allen Tierarten Tumoren auftreten. Bitte das nächste Bild. Nun, dieses war eines der eindrucksvollsten Erlebnisse
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im Anfang der Krebsforschung, also etwa in den Jahren 24, 25, als man also durch Gastteer-Bepinselung nun an beliebigen Stellen der Haut, wo man diesen Gast sehr aufbrachte, diese enormen Tumoren hier künstlich erzeugen konnte.
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Das war eben etwas entscheidend Wichtiges für die experimentelle Krebsforschung, die beliebige Erzeugung experimenteller Tumoren zunächst mal durch eine von außen kommende Einbläukung. Bitte das nächste Bild. Dann gelangt ja diese Erzeugung noch sehr viel besser mit den erwähnten
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kondensierten Kohlenwasserstoffen. Man brauchte hier eigentlich nur einmal einen Bruchteil eines Milligramms einer solchen Substanz, zum Beispiel Benzpyrin, Methylcholandrin, so weiter aufzubringen, um nun hier bei allen Tieren Tumoren zu erzeugen.
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Bitte das nächste Bild. Hier sehen Sie diese Krebs erzeugenden Substanzen, das Benzpyrin, oben das Methylcholandrin, unten also Substanzen, mit denen wir beliebig bei unseren
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Versuchstieren hauptsächlich den Mäusen eben Tumoren erzeugen können. Bitte das nächste Bild. Hier sehen Sie die nahe Verwandtschaft dieser Substanzen, hier zum Beispiel das Methylcholandrin zu gewissen physiologischen Substanzen. Und man hat bisher
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allerdings vergeblich danach gesucht, ob nicht im Körper aus solchen physiologischen Produkten nun auch Krebserzeugende werden können. Die Meinungen sind entgegengesetzt, aber ich glaube, in Zukunft
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wird auch sicher hier aufgezeigt werden können, etwa dass auch im Körper solche Krebserzeugende Substanzen eben unter bestimmten Bedingungen, zumindest aus den Gallensäuren und aus denen sich entwickeln können.
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Nun, das ist eine große andere Reihe von Krebserzeugenden Farbstoffen, den Azofarbstoffen. Sie sehen hier das sogenannte Krebserzeugende Farbstoff. Ich glaube nicht, dass es eine praktische Bedeutung hat, da dieser Farbstoff erstens mal schon lange nicht mehr verwendet wird
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und zweitens, wenn er verwendet worden ist, in so kleinen Mengen, dass man davon wohl kaum erwarten konnte, dass ein Krebs entstehen konnte. Jedenfalls ist beim Menschen niemals etwa ein Lebertumor beobachtet worden, den man darauf hätte zurückführen können. Und nun sehen Sie hier noch eine Reihe
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von weiteren Azofarbstoffen, die in den letzten Jahren als Krebserzeugen gefunden worden sind. Aber man muss sich darüber klar sein, dass es unter hunderten von Farbstoffen nur ganz, ganz wenige sind, die diese Eigenschaften haben. Die meisten
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Azofarbstoffe, die besitzen diese Eigenschaft nicht. Nun, man hoffte einmal, es war dahinter zu kommen, welche chemische Konstitution wirklich schuld daran ist, dass der Krebs entsteht. Man hoffte Voraussagen treffen zu können, ob eine
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Substanzkrebserzeugend sein würde oder nicht. Das ist aber bis heute trotz der großen Bemühungen, die man in dieser Richtung angewandt hat, auch noch nicht möglich gewesen. Hier sehen Sie eine Reihe von Substituenten, die man in den Azofarbstoffen verwendet. Wie auch diese verschiedenen Substituenten nun entweder ein Beitrag dafür sind,
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dass Krebs entsteht, dass die Substanz krebserzeugend ist. Zum Beispiel hier diese Ca3-Gruppe, die OH-Gruppe in Wiedernicht. Immerhin geben uns solche Untersuchungen, auch wenn wir sie systematisch noch nicht auswerten können, nicht die Anhaltspunkte für unsere weiteren
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Forschungen. Auch hier noch weitere solche chemischen Gruppen, die entweder krebserzeugend würden oder aber auch das Gegenteil machen. Wir sehen also nicht wahr, es gibt nicht nur in der Chemie krebserzeugende Substanzen. Die
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auch noch sehen werden, gibt es sogar solche, die krebsend wirken, die also genau das Umgekehrte bewirken. Es sind also in den chemischen Substanzen alle Eigenschaften enthalten. Wir müssen uns eben nur die, die uns wertvoll sind, durch systematische
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Kochen herausfügen. Bitte das nächste mal. Hier sehen Sie einen solchen durch Buttergelb erzeugten Tumor bei der Ratte, diesen großen Tumor, der hier entstanden ist. Nächstes Bild zeigt Ihnen hier diese überall entwickelten, zwischen den Därmen
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entwickelten großen Tumoren, auch die nach Buttergelb in Auftrag. Aber man muss bei der Ratte etwa 1000 Milligramm, zwischen 500 und 1000 Milligramm, verabreichen, dass also eine riesenhafte Menge nicht da ist, um solche Tumoren zu erzeugen. Nun, das sind noch einige andere außerordentlich wirksame
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krebserzeugende Substanzen. Das ist wohl die gefährlichste. Wenn wir diese Substanzen verabreichen, so sehen wir, dass oft an 5-6 Stellen gleichzeitig im Körper Tumoren zur Entwicklung kommen.
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Nun, die Entwicklung, welcher Tumor entsteht, hängt nicht von der chemischen Konstitution der verwendeten Substanz ab, sondern von dem Ort der Applikation. Wenn wir, wie ich Ihnen vorhin zeigte, Methylcholandrinenspüren auf der Haut anwenden, kriegen wir Hauttumoren.
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Wenn wir es in die Muskulatur einspritzen, so sehen Sie, bekommen wir hier muskelgeschwürzte große Sargome. Das ist ein histologisches Bild eines Tumors. Alle diese kleinen Inseln, hier sind Krebsnester. Diese Krebsnester dringen hier in normales
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Gewebe in die Muskulatur des Madens vor, zerstören sie. Das ist ein Krebs, der durch einseitige Verfilterung von Olivenöl bei der Maus erzeugt worden ist. Bitte das nächste Bild. Hier sehen Sie nun einen außerordentlich
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wichtigen Tumor, den wir in der experimentellen Krebsforschung 4 benutzen. Das ist das Ehrlichkarzinom der Maus, hier im rechten Schenkel zur Entwicklung gekommen. Dieser Tumor ist so virulent, dass er sich mit ein paar Tumorzellen, die man entnimmt, auf jedes andere Tier übertragen lässt. Bitte. Das ist also eine
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wichtige Methode, die wir in der Krebsforschung brauchen. Sie sehen hier diesen Tumor aufgeschnitten. Sie sehen rechts an der Seite den großen sich entwickelnden Tumor. Praktisch hat man also eine 90 bis 100 Prozent hier ausbeuten.
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Hier sehen Sie das mikroskopische Bild. Sie werden die Ähnlichkeit erkennen, wie dieser Tumor hier destruieren jetzt in die umgebende Muskulatur, in die umgebenden Gewebe einwächst. Bitte das nächste Bild. Hier sehen Sie nun einen unserer virulentesten Tumoren. Das ist der Braun-Pierce-Tumor, der sich ebenso
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wie die gefährlichsten menschlichen Tumoren dadurch auszeichnet, dass er sehr stark metastasiert, das heißt, dass er Tochtergeschwürze bildet. Hier primär entstand dieser Tumor im Hoden. Im Anschluss an ein altes Syphilis. Er ließ sich dann auch verimpfen,
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vorerst auch immer im Hodengewebe am besten, und dann sieht man, wie hier nun der Tumor weiterwuchelt, wie er aber dann in allen anderen Organen hier im Hoden ausgedehnt, Tumoren in den
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Tieren. Sie können auch bitte das nächste Bild Tumoren in den Lungen sehen, in den Augen. Hier zum Beispiel ein solcher Augen-Tumor. Und nun ist das Interessante, bitte das nächste Bild, dass man solche Tumoren also weitgehend Zurückbildung bringen kann. Und das ist nun auch ein sehr interessanter Tumor. Hier ist eine
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Tumore, von der man nicht annehmen kann, dass sie im Organismus noch eine chemische Sorge entfalten kann. Hier ist einfach ein Zellophanplättchen in die Bauchhöhle eingebracht worden. Und Sie sehen, wie sich hier an dieser Stelle ein großer Tumor entwickelt hat. Also, man kann auch mit
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solchen Stoffen, wie zum Beispiel Zellophan, das Oppenheimer zuerst in Tumoren erzeugt. Man kann sich eigentlich nicht vorstellen, dass diese noch eine Substanz abgeben, die nun eher auf der Zelle
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Krebs erzeugt, sondern eher müsste man sich schon vorstellen, dass durch Oberblechenwirkung diese Substanten der Zelle etwas, was sie eben zur normalen Entwicklung notwendig hat, entziehen, absorbieren. Also auch diese Betrachtungsweise muss man mit einbeziehen. Nun, das ist eine Tabelle, die uns
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Ausschluss darüber gibt. Warum also diese Entwicklung eingetreten ist, dass wir heute eine Vielzahl von Lungenkarzinomen haben gegenüber früher. Früher wurden in einer Stadt wie Hamburg im Jahre drei bis vier Lungenkarzinomen operiert, heute ein Jahrhundert. Die Zunahme ist
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in England, in Amerika gleich gestiegen und hängt fraglos mit dem Verbrauch und vor allen Dingen mit dem Inhalieren der Zigaretten zusammen. Ob andere Faktoren, wenn Spüren in der Luft von Industrieabgasen her eine wesentliche Rolle spielen, das weiß man noch nicht.
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Bitte das nächste Bild. Nun, das können wir später. Bitte noch einmal Licht. Entsprechend den Vorstellungen, die man sich über die Mutationstheorie, über die Bedeutung der Gene machte, suchte man nun
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nach Stoffen, die in der Lage waren, an irgendeiner Stelle zu hemmen. Man nannte solche Stoffe Mitosegifte. Marquardt hat dabei folgende Möglichkeiten unterschieden. Eine unspezifische Störung, eine Spinnungsstörung,
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eine Ruhekernstörung. Und Hellbauer unterscheidet folgende Teilungsgifte mit Hemmung des Mitoseablaufs, zum Beispiel Colchicin mit Hemmung der Metapase, Ruhekerngifte, zu denen rechnet er Arseneverbindungen, Uretan, Semtgas,
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Stilfamidin, Pentamidin, Stilvene, Milleram, Actinumicin und so weiter. Welche Art der Störung zustandekommt, hängt aber nach den Untersuchungen von Rockall nicht nur von der einzelnen Substanz, sondern noch mehr von der Konzentration ab, die die einzelnen
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Substanzen eben in den Tumorzellen oder in den Zellen überhaupt auch diese Einbärten erreichen. Von Hellbauer und Sexton wurde 1946 erkannt, dass das Ethylcaramid, also das Uretan, bei Experimentellen überzeugen Tumoren
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eine gewisse Deutung hat. Und das Uretan ist insofern für den experimentellen Forscher eine wichtige Substanz, wenn die Neumannung auch schwach ist. Wir haben hier eine Testsubstanz, mit der wir feststellen können, ob eine andere Substanz wirksamer ist
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oder nicht. Insofern ist das Uretan für den experimentellen Krebsforscher eine wichtige Substanz geworden. Und diese Substanz hat sicher auch bei der Behandlung gewisser Tumoren beim Menschen eingeführt. Wenn man sie in Dosen von zwei bis vier Gramm per Enteral oder per Ost verabreicht, kann man myologische
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Leukämien beeinflussen. Durch andere chemische Substanzen wird die Wirkung der Röntgenstrahlen auf Tumoren fast erreicht. Lossverbindungen, vor allen Dingen Nitro-Loss und die Verbindungen, die sich von diesen herleiten, zum Beispiel
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das Triethylenmellamin. Das umgibt man allerdings nur ganz kleine Dosen, 2,5 bis 5 Milligramm, nicht insgesamt, etwa nur 25 Milligramm, eventuell nach einigen Wochen, und dann Erhaltungsdosen von 2,5 bis 5 Milligramm.
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Von allen Autoren, die diese Substanz angewandt haben, wird betont, dass die Dosierung außerordentlich schwierig ist. Die Behandlung sollte nur in der Klinik durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse sind bisher bei chronischen, myologischen und lymphatischen Leukämien
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erreicht worden. Drogweil glaubt, dass Nitromin, eine Substanz, die erst im Körper in N-Loss umgewandelt wird, die Wirkung der erwähnten noch übertritt. Bei Polycythemie hat man außerdem
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auch better nach Tür die Chlorethylamin erfolgreich angewendet. Hier gibt man Dosen von 300 bis 600 Milligramm. Heute gilt allerdings als die beste Behandlung der Polycythemie die Verwendung von radioaktivem
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Phosphor. Der Beobachtung bei 16 Patienten mit chronischen myologischen Leukämien, bisher Milleran als das wirksamste Mittel, erklärt, das ist das 1,4 Dimethylsulfon Oxybutan.
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Le Drey und Marquardt haben festgestellt, dass solche Methose hemmen die Stoffe, von denen ich Ihnen hier nur einen genannte, auch offenbar in der Natur vorkommen. Und dass dem Adenoprom eine solche Wirkung zugeschrieben werden kann.
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Auch Cortison und ACTH hat man ja in der Therapie der Leukämien mit wechselndem Erfolg benutzt. Nun, so viel wenigstens über die wichtigsten sogenannten Methosegifte, von denen man noch viel weiter anführen könnte, zum Beispiel das Colchitin, die aber bisher
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in der Klinik, in der Praxis keinerlei Anwendung gefunden haben. Nach Untersuchungen von Euler und Hevesi nahm, wie ich Ihnen sagte, nach einer Bestrahlung die Nukleinsäurebildung im Tumor um ungefähr die Hälfte ab.
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Auch Kleinen Forchberg haben bei Ronten bestrahlt Nacitis Tumorzellen der Maus festgestellt, dass die Rontenstrahlenwirkung offenbar durch Einwirkung auf die Bildung der DNS, also desoxyriben Nukleinsäure, zustande kommt. Sollten Ronten und Radium strahlen,
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also ihre Wirkung in der Tat über die Beeinflussung bestimmter Stoffwechselvorgänge in der Geschwurzzelle entfalten, dann müsste das durch die Zufuhr bestimmter chemischer Stoffe und Wirkung auf Zeltpermente und Stoffwechsel mit chemischen Substanzen eigentlich noch besser gehen. Mit diesem Ziel, der Hemmung des beschleunigten
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Tumor-Stoffwechsels oder Tumor-Zellwachstums hat man nun gewisse Antiwuchsstoffe zur Anwendung gebracht. Zu diesen Antiwuchsstoffen rechnet man das Aminotherin, das sich ähnlich gebaut ist wie die Bolsäure und sich anstelle dieses
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Wuchtfaktors setzen kann. Auch diese Substanz hat in der Klinik, zum Beispiel bei Leukämien der Kinder, eine begrenzte Anwendungsmöglichkeit gebunden. Das Aminotherin beschleunigt stärker als die Bolsäure gewisse Autooxidationen
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und man nimmt an, dass auch beim Ovetan, bei dem eine ähnliche Wirkung vorliegt, der Reifungsfaktor bei der Leukobiose mit dieser Förderung der Autooxidation in Zusammenhang steht. Als
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Antiwuchsfaktor wird auch das Texmercaptopurin verwendet. Außerdem das Acarguanin. Vom Acarguanin wurde ebenfalls bei Menschen eine gewisse Wirkung bei Leukämien festgestellt.
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Allerdings zettert dann relativ rasch und es ist nun interessant, dass die auftretende Resistenz dadurch erklärt werden kann, dass Acarguanin durch ein Phermen in das unwirksame Acarzantin übergeführt werden kann. Von Pyramidin-Verbindungen ist eine
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tumorhemmende Wirkung beobachtet beim 4,6-Diamino-Oxypyramidin-2,4,6-Diamino-Pyramidin. Pherme ist eine tumorhemmende Wirkung neuerdings vom Orthodiazoacetyl-1-Serin beschrieben worden.
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Die bisher angeführten Untersuchungen bewegten sich hauptsächlich in der Richtung zunächst in Vitro, dann an Transplantationsstumoren, a, mit Dosegifte aufzufinden und b, Antiwuchsfaktoren. Aber viel zu wenig hat man sich meines Erachtens noch mit
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den Angriffsmöglichkeiten auf den spezifischen Tumor Stoffwechsel beschäftigt. Man hat nach solchen Substanzen die Dengärung Stoffwechsel gesucht. Eichholz und Hecht haben seinerzeit solche Untersuchungen unternommen und gefunden, dass
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Prenzkatechin eine Wirkung in Vitro hatte. Praktisch hat diese Substanz und ähnliche, die geprüft wurden, aber niemals zu Ergebnissen geführt. Nun Beobachtungen im Experiment und auf einzelnen Patienten hat mich darin bestärkt, dass schon
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Sauerstoffzufuhr bei körperlicher Bewegung, Klimakoren, wie erwähnt an der See und im Gewürge, als zusätzliche Behandlungsmethoden eine praktische Bedeutung erlangen können. Warburg hat uns vor kurzem mitgeteilt, dass durch einen Sauerstoffdruck von 2,5 Atmosphären in 16 Stunden auf
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Tumorzellen in Vitro die Virulenz der Tumorzellen und die Verimpfbarkeit zu schwindengebracht werden kann. Nun kann man ja solche Drucke in der Zelle nicht erzeugen, aber vielleicht kann man doch in dieser Richtung versuchen, auch den Zellstoffwechsel
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einen Einfluss zu bekommen. Und aus den angestellten Beobachtungen, über die ich Ihnen berichtete, erregten nun gewisse Chinonderivate für die Tumorbehandlung im Experiment unser Interesse. Schon Umsetzungsprodukte
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von Benzo-Chinon mit Amino-Azo-Guanidin, die bei Entropogen eine Wirkung hatten, zeigten eine gewisse Hemmungswirkung, wenn man sie prophylantisch verwendete, die zum Beispiel dem Butter beimüschte bei solchen Ratten, die mit Benzpirin
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oder Methylcholandrin geimpft waren. Dann blieb die Tumorbehandlung bei diesen Tieren aus. Chinonderivate erschien auch deshalb noch von ganz besonderem Interesse, weil schon Lehmann 1942, 1945 festgestellt hatte, dass diese Substanzen
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zellteilungshemmend auf Tugifex-Eier wirken. Chinode, also mit Dosegifte, waren auf Fibroblasten Kulturen von Mayer und Allgäuer, von Mayer und Scheer 1945 und 1947 beschrieben.
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Außerdem hat Lippmann festgestellt, dass 0,2% hier Chinonlösung glykolytische Prozesse hemmte und dass die Hemmung durch Zusatz von Krebssaft wieder aufgehoben werden konnte. Er und seine Schüler schlossen aus den Ergebnissen
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ihrer Versuche, dass in Krebskochseften Faktoren vorhanden sein müssen, die eine reduzierende Wirkung beziehungsweise den Ablauf oxidativer Reaktionen unterbrechende Fähigkeit haben müssen. Einen gewissen Hemmungseffekt hatte auch das 910-Phenanthra Chinon
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nach Untersuchung von Paul. Er nahm anders als Penandrin-Chinon-Methode Phytrylgruppen der Proteine des Dummers reagieren. Über die Ergebnisse bitte.
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Die nächste Projektion möchte ich Ihnen nun noch einige Bilder zeigen. Sie sehen hier diese Substanzen aufgeführt, die als Methosegifte anzusprechen sind. Das Colchicin, das Urethan, die Lost Derivate, um sie nur ganz kurz zu erwähnen.
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Diese Substanze, das Ten, das Triethylamin, hat wohl in der Klinik die breiteste Verwendung geführt. Aber bisher haben alle diese Substanzen nur eine Wirkung entfaltet bei den Blutkrankheiten, also bei den Leukämien, nicht bei echten Krebsen.
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Hier sehen Sie das Aminoterin, diesen Antibuchstoff. Sie sehen die Verwandtschaft dieser Substanzen mit der Polsäure. Es ist ähnlich hier wie bei den Sulphonaminen, die sich auch an die Stelle bestimmter Buchstoffe setzen, wie uns der Kuhn gezeigt hat.
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So ähnlich ist es hier auch bei den Tumoren. Hier sind nun also alles angeführt, dass Lehmann diese Beobachtung zuerst machte, dass Chinone auf Tubifex-Eier eine mitosehemmende Wirkung entfaltet.
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Nun, wir untersuchten selbstverständlich, als alle diese Substanzen, die eine startpakteriostatische Wirkung hatten, auch eine cytostatische Wirkung, und fanden dabei, dass unter diesen Substanzen gar nicht selten Stoffe vorhanden sind,
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die eben auch solche Wirkungen zu erkennen ließen, zum Beispiel das Sulphaziazol, das ja zur Bekämpfung der Gonorrhoea verwendet wurde, ließ eine solche Wirkung erkennen und wurde ja im gewissen Umfang auch in der Klinik verwendet. Heute ist es längst übertroffen und durch andere Substanzen ersetzt.
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Hier sehen Sie nun im Schema einmal, wie diese Substanzen sich auswirken. Hier sehen Sie den Ablauf einer normalen Methose vom Kern, nicht wahr? Dann hier die Kernteilung, die Schwindelbildung, hier dann die Durchmührung der Ferzienzelle.
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Und hier sehen Sie nun die Nacht durch Chinon, zum Beispiel bis zu dieser Phase noch einer normal läuft, dann kommt aber die Trennung der Kerne nicht zustande. Nun, das ist eine Untersuchung hier, die von meinem Mitarbeiter Christian Hackmann durchgeführt wurde.
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Ebenso wie alle chemotherapeutisch-bakteriostatisch wirksamen Substanzen prüften wir auch eine große Reihe von Antibiotika. Und Hackmann hat nun herausgefunden, dass ein Antibiotikum, das das Abdynomycin, eine starke Tumorhemde wirken kann. Die ersten Versuche sind in der Weise durchgeführt worden, dass diese Substanz dem Tumorbrei zugesetzt wurde,
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dann eine bestimmte Zeit einwirkte, dann verimpft wurde. Nun zeigt sich, dass der Zusatz, sehen Sie hier, etwa 1 zu 400.000, 1 zu 1.000.000, 1 zu 2.000.000 genügt,
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um nach einer Einwirkung von 1 bis 2 Stunden schon zu bewirken, dass der Tumor nicht mehr verimpft war. Nun, diese Substanz, das Abdynomycin C, ist aus Abdynomyceten gewonnen. Es wurde von Bohnen und Friedrich isoliert aus einem Stamm,
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der von Herrn Prof. Brockmann aus Göttingen zur Verfügung gestellt worden war. Diese Substanz ist, glaube ich, heute die wirksamste, die man zur Bekämpfung der Lymphogranulomatose, des Fodgin, verwenden kann. Aber auch hierüber sind die Akten noch nicht endgültig geschlossen. Die Haltbarkeit dieser Substanz ist noch nicht ganz geklärt.
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Und man muss also auch hier noch die Forschung fortsetzen. Aber man sieht, nicht wahr, dass man hier auch unter den Antibiotikarten die erste Substanz unter den Antibiotika, die eine eindeutig tumorhändige Wirkung gibt.
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Und aus diesem Grund ist diese Untersuchung prinzipiell von Bedeutung. Bitte das nächste Sinn. Hier sehen Sie, dass auch in Stoffen, die wir mit der Nahrung aufnehmen, solche krebshändigen Stoffe unter Umständen vorkommen können. Das ist zusammengestellt aus einer Reihe von Untersuchungen,
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die mir aus der Literatur bekannt geworden sind. Besonders in Früchten auch. In Apelsinen und anderen können solche krebshändigen Stoffe auftreten. Nun, hier sind noch die anderen natürlichen Stoffe, also vorgekommen,
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die aufgeführt, die Hormone, die als Krebshemmstoffe, aber immer nur gegenüber bestimmten Tumoren eine Wirkung haben können. Es ist ja in letzter Zeit auch viel darüber gesprochen worden, dass man die Ultraschallbehandlung zur Bekämpfung der Tumoren verwenden könnte.
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Nun, das ist eine gefährliche Angelegenheit. Denn mit der Ultraschallbehandlung zerstört man nicht nur Tumorzellen, sondern man zerschlägt auch die normalen Zellen. Bei der Röntgen- und Radiombestrahlung ist das ja etwas anderes. Da ist die Wirkung relativ delektiv auf die sich teilenden Zellen.
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Sie sehen hier ein Bild von der Wirkung der Röntgenstrahlen. Sie sehen, wie diese Zellen hier, wie die Kerne zugrunde gehen, wie diese Zellen auch quälen, wie teilweise in diese geschädigten Zellen nun Leupozyten einwandern. Man sieht also, und ich war ganz fertig für den Körper, nichts,
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sondern er muss dann auch noch unterstützt werden. Hier auch eine solche Röntgenstrahlenwirkung auf Tumoren. Nun, das ist ein Bild, um Ihnen zu zeigen, wie man durch Vorbehandlung mit Extrakten aus Tumoren Tiere schützen kann vor dem Angehen über impfte Tumoren.
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Sie sehen hier Kontrollen, wie groß die Tumoren sind. Das bedeutet die Größe der Tumoren an. Hier bei den vorbehandelten Tieren kann man durch Injektion von Extrakten, die bei tiefen Temperaturen hergestellt sind, die solche Stoffe enthalten, die also eine Antikörperbildung auslösen,
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erreichen, dass überhaupt kein Tumor zur Entwicklung kommt. Das kann man hier zum Beispiel auch beim Kaninchen sehen. Diese Tiere haben wir durch Vorbehandlung mit Tumoren oder Tumoren Extrakten gewissermaßen resistent gemacht. Sie sehen hier ein Tier, bei dem eine Impfung durchgeführt ist,
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im Auge. Sie sehen, wie der Tumor sich entwickelt. Die gleiche Impfung, vollkommen normales Auge, bei einem anderen Tier, etwa das Küchelstest. Hier einen Schnitt durch ein menschliches Karzinom, ein Mammarkarzinom, das operiert ist. Sie sehen etwa, wie schwer es für den Chirurgen zu sagen ist,
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ob er alle Tumorzellen rausbekommen hat. Sie sehen, die Tumorzellen reichen hier bis zum Rang des Schnittes, obwohl er überzeugt natürlich ist, Matroskope, dass er radikal operiert hat. Bitte, wir können gleich das nächste Bild nehmen. Das zeigt nur die Genstrukturen hier,
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eine Abweichung, die man bisweilen beobachtet, dass vor allen Dingen entweder Überzählinge oder auch pathologische Gene auftreten. Nun, dies noch etwas über die Mitochondrien, die ich Ihnen ja mehrmals erwähnte. Sie sehen hier eine Abnahme der Mitochondrienzahl.
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Es war gegenüber den normalen Geweben in malingenden Zellen die erheblich ist. Und hier nun einen Blick nur auf den sogenannten Zitronenzeugzyklus, auf die Oxidationen. In diesen Oxidationsabläufen
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treten die meisten Störungen auf, die wir bisher eben auch bei den Tumorzellen kennen. Nun, ich erwähnte vorhin nicht, dass beim Embryo durch Sauerstoffentzug Missbildungen auftreten, dass bei auch normalen Zellen
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durch periodischen Sauerstoffentzug unter bestimmten Versuchsbedingungen Tumoren auftreten können. Und dass dann in diesem gestörten Oxidationsstoffwechsel diese bisher nachgewiesenen, sicher auch noch andere Aminosäuren auftreten, die nun zum Aufbau der Tumorzellenverwendung finden können.
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Hierauf kann ich jetzt nicht angehen. Das soll ein Bild sein, was zeigt wie die Nukleoproteine in naher Beziehung stehen zu einer großen Anzahl von Fermenten und auch zu Vieren, die wir bei Tumoren finden.
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Nun, das sind hier diese Stoffe. Das ist wohl der wirksamste Stoff, den wir heute besitzen zur Bekämpfung der chronischen, myelologischen Neukämien, das Mineran, was von HEDO in London entdeckt worden ist.
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Diese Substanz ist neuerdings von amerikanischen Tumoren auch als Tumorwirksam beschrieben worden. Und hier sehen Sie nun einige von diesen Analogstoffen, wie die Folsäure noch, die vor allen Dingen für den Purinstoffwechsel eine Bedeutung haben,
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dass wir Kaptophorin, Sie sehen, welche nahe Beziehung diese Substanz hat zu den physiologischen Stoffen, die vorkommen. Diese Tabelle zeigt Ihnen, dass wir mit einer Substanz, die eine Tumorwirkung zeigt,
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nicht erwarten können, bei allen Tumoren eine Wirkung zu erzielen. Sie sehen, das Azuguanin zeigt nur hier bei diesem Melanom an Wirkung, nicht bei anderen.
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So müssen wir also eine große Anzahl von Tumoren prüfen, wenn wir sicher sein wollen, bei welcher Art eine Wirkung vorhanden ist, wo nicht. Nun, das ist eine von den Substanzen dieser Genomverbindungen, die von Herrn Dr. Gauck,
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die bei dem Yoshida-Tumor, einem sehr virulenten Rattentumor, bei uns nach unserer Untersuchung die stärksten Wirkungen gab. Sie sehen hier also auch den Versuch, wie wir es immer machen, auch in unseren baksoestratischen Versuchen, erst diese Vortests,
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den Vitro-Vortests bis zu einer Million oder darüber, in Verdünnung die Substanz zu Tumorzellen zugesetzt. Machen wir das, so entstehen dann keinerlei Tumoren mehr, wenn wir eine oder vier Stunden diese Verdünnung einwirken lassen. Hier sehen Sie noch,
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auf stärkere Verdünnung gegangen, 1 zu 10 Millionen, also das sind außerordentlich geringe Mengen, die notwendig sind, nicht wahr. Aber was das viel wichtiger ist, ist ja, dass, wenn wir Tumoren geimpft haben, nun die Substanz an den Organismus verabreichen, wie bei der Chemotherapie der bakteriellen Infektion,
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sind wir hier vorgegangen. Sie sehen 0,1 Milligramm verabreicht, pro Kilo keine Tumoren, 0,4 Milligramm verabreicht auch keine Tumoren. Man kann also am lebenden Organismus, nachdem man den Tumor überimpft hat, erreichen, genauso wie bei den Infektionskrankheiten,
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dass nun nicht in diesem Falle die Infektion, sondern der Tumor nicht mehr zur Entwicklung kommt. Hier haben Sie die Ausgangssubstanz, hier haben Sie ein Alkoxiderival, und Sie sehen, dass dieses Produkt sogar noch besser verträglich, noch besser wirksam ist als diese Substanz.
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Man kann also mit sehr großer Sicherheit heute zum ersten Mal auch bei diesen violenten experimentellen Tumoren eine Rückbildung erzielen. Hier haben Sie diesen großen Tumor, hier sehen Sie, sind die Beinchen vollkommen normal, ist kein Tumor zur Entwicklung gekommen.
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So sieht der Tumor aus, wenn wir in die Bauchöhle impfen beim Kontrolltier, die großen Tumorzellen. Hier finden Sie nur Kernschatten. Wenn Sie größere Dosen verbinden, überhaupt nur Kernschatten, sonstige Generationsprodukte an den Zellen. Das ist im Vergleich dazu mit TEM.
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Sie sehen hier diese großen Tumorzellen, Sie sehen hier in diesen großen Tumorzellen die Dosen. Diese Substanz hat hier nicht viel Wirkung, jedenfalls nicht die Wirkung, die wir mit den Tumoren erreichen. Das ist nun eine vollkommen pathologische Zelle,
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die hier diese Kernfragmente enthält. Diese Zelle ist nicht mehr in der Lage, zwei Kerne zu teilen. Es kommt keine Neubildung mehr zustande. Das heißt, das Wachstum wird jetzt ein verlangsamendes. Diese Tabelle muss andersrum stehen.
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Sie sehen aus dieser Tabelle, nicht welche große Bedeutung heute gerade dieser Frage der Tumorbekämpfung zukommt im Vergleich zu den Anormalungen. Und ich mag ganz auf den Kopf stellen, im Vergleich zu den Krankheiten. Es ist hier gegenübergestellt in dieser Tabelle
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das, was etwa 1933 war, welche Krankheiten hier bis zu 15 Jahren die Hauptrolle spielten. Sie sehen hier die Sterblichkeit bei den Lungenentzündungen, nur nicht bei den Unglücksfällen,
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bei der Tuberkulose, die zurückgegangen ist. Krebs spielt ja in diesem Alter noch keine Rolle. Wenn wir aber nun in die anderen Alterstufen kommen, wo diese Krankheiten, Sie sehen hier Tuberkulose 1933, Tuberkulose heute. Aber in diesen Altersgruppen sehen Sie nun,
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wie der Krebs zunehmend war. Auch hier ursprünglich diese großen Verluste an Tuberkulose, heute auf diese Zahlen zurückgedrängt. Aber nun kommt der Krebs also in die Vorhand. Und deshalb ist es meines Erachtens die wichtigste Aufgabe,
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dass wir uns diesem Problem heute mit genau denselben wissenschaftlichen Methoden zuwenden, mit denen wir eben seine Zeit besucht haben, die Chemotherapie der bakteriellen Infektionen aufzubauen. Und ich habe Ihnen gezeigt, dass es chemische Substanten gibt,
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nicht nur solche, die Krebs erzeugen, sondern genau auch solche, mit denen wir im Prinzip das Tumorwachstum hängen können, mit denen wir es unterdrücken können. Wir können heute baldnussgroße Tumoren mit diesen Substanzen zur Rückbildung bringen. Ob das eine praktische Bedeutung haben wird,
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können wir natürlich noch nicht sagen. Und die neuen Maßnahmen, wenn sie sich wirklich einmal auf die Klinik übertragen dürften, werden wir auf keinen Fall sofort in 50 oder 800 Prozent Heilung bringen. Wenn aber die gewaltigen Bemühungen man der Chirurgie bedenkt,
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um bei den Lungen-Tumoren 5 Prozent Heilungen zu erzielen und damit zufrieden sein, werden wir uns eben auch mit kleinen Anfangsverfolgen zunächst mal zufrieden geben müssen. Aber man muss sich doch wohl die Frage vorlegen, ist es denn überhaupt notwendig, nach neuen Maßnahmen zu rufen
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und so viel Mühe und Arbeit auf die Entwicklung dieser Dinge zu legen? Wir hören doch immer wieder, wenn die Patienten nur rechtzeitig zur Operation kämen, könnte ihnen doch geholfen werden. Wie sind denn die Verhältnisse nun wirklich? Nun, also nehmen wir mal ein ganz einfaches Karzinom,
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was früher kann werden. Das Mama-Karzinom gehört ja zu denen, die früh erkannt werden können. Nun, also da erreicht man eine sehr schöne Heilungssippe, aber doch immerhin auch nur 48 Prozent. Und Wange, der Kieler Chirurg hat gesagt, vor kurzem seit 20 Jahren ist man in der Therapie nicht mehr weiter gekommen.
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Und im Übrigen findet man beim Mama-Karzinom außerdem noch eine starke Zunahme. 1947 in Schweden um 70 Prozent häufiger als 1931. Nun, bei den Nungenkarzinomen liegen ja die Verhältnisse sehr ungünstig.
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Also Letius, wohl einer der besten Kenner, sagt mir, wir sind sehr zufrieden, wenn wir in 5 Prozent Heilungserfolge hatieren. Noch trauriger liegen die Verhältnisse beim Magenkarzinom von 1100, also nach einer Zusammenstellung von 19 Ostoren,
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die von Adel durchgeführt wurden, erlebten nur 4 Prozent das fünfte Jahr nach der Diagnose. Die günstigste Prognose haben die weiblichen Genitalkarzinome, vor allen Dingen das Korpuskarzinom. Hier kann man in 51 Prozent heute Heilung erzielen.
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Ganz schlechte Erfolge hingegen das Pagenalkarzinom, wo etwa nur 17,9 Prozent erfolgeriert werden. Nach K. H. Bauer sind es etwa 17,9 Prozent aller Krebspatienten, die mit unseren besten Operations- und Bestahlungsmethoden heute geheilt werden können. Nach der neuesten Statistik des American Society for Control of Cancer
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sogar nur 3,8 Prozent. Nach K. H. Bauer werden also mindestens 80 Prozent aller Behandelten nicht geheilt, nach den neuesten amerikanischen Statistiken sogar über 95 Prozent nicht.
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Wir haben also leider plötzlich keinen Grund, nicht optimistisch in die Zukunft zu schauen und die Augen zuzumachen, selbst wenn uns in Zukunft einmal eine Prü-Diagnose des Karzinoms beschert werden sollte. Wir müssen nach zusätzlichen Behandlungsmaßnahmen streben,
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die dann gleichberechtigt neben die frühzeitige Operation, neben die frühzeitige Bestrahlung treten. Wir brauchen neben Chirurgie und Bestrahlung eine Nachbehandlung der Tumoren, sei es nun durch Klimakuren, durch Ernährung oder durch andere Maßnahmen.
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Tumoren müssen diese, meine ich, grundsätzlich fordern, ebenso wie die frühzeitige Operation und bestrahlen. In Bezug auf eine mögliche Chemotherapie des Krebses sind sehr pessimistische Ansichten geäußert worden, die besagen, durch die Cancerisierung gewinnt die Zelle
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keine neuen Eigenschaften, die in normalen Zellen fehlen und die deshalb Angriffspunkte für eine spezifische Therapie bieten könnte, sondern die Cancerisierung ist mit einem Defekt verbunden. Und deshalb fehlen alle Voraussetzungen für eine spezifische Chemotherapie. Nun, die spezifische Chemotherapie der bakteriellen Infektionen
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war vor 20 Jahren ebenso unwahrscheinlich wie heute die Chemotherapie des Krebses. Ich teile diesen Pessimismus nicht. Er wäre das Ende jedes therapeutischen Fortschrittes. Wir haben doch gewisse bescheidene Anfänge einer Chemotherapie respektive antibiotischen Therapie auf der bösartigen Geschwürze.
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Sie auszubauen und weiter zu entwickeln und mit allen verfügbaren Mitteln sehe ich also unsere Licht an. Es scheint mir allerdings ein allzu großer Optimismus, wenn auch rund der von uns vorgelegten experimentellen Ergebnisse mit Genonen und Ethyleneminen auch heute schon gefordert worden ist.
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Diese Behandlung solle bei jeder Operation durchgeführt werden, so wie eine Sulfonamidbehandlung zum Schutz einer auftretenen bakteriellen Infektion, nun zum Schutz der Metastasierung. So weit sind wir sicher noch nicht, dass wir das verantworten und fordern können.
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Aber wir haben ja wahrlich genügend inoperable Krebskranke, die nicht mehr für eine Operation, die nicht mehr für eine Bestrahlung behandelt sind, denen dann vielleicht mit den neuen chemotherapeutischen Mitteln noch eine gewisse Heilung oder gewisse Besserung bringen kann.
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Ich wage nicht zu hoffen, dass wir einmal ein Heilmittel finden werden, das bei allen Tumoren gleich gut wirksam ist. Vorläufig besitzen wir nur solche, die bei Leukämien und Hodgin eine gewisse zusätzliche Hilfe versprechen. Vielleicht werden sich in Zukunft experimentell
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noch besser wirksame Substanzen herausarbeiten lassen, als die, über die wir heute verfügen. Aber nur wiederum vielleicht bei einzelnen Tumorarten, sodass wir auch eine neue Substanz, die heute gefunden wird, nicht ablehnen dürfen, wenn wir sie nur beim Lungenkarzinom prüfen
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und dann sagen, die hat beim Lungenkarzinom keine Wirkung, also kann sie auch bei anderen Tumoren keine Wirkung haben. Sondern wir werden uns der Mühe unterziehen müssen, diese Substanzen, die im Experiment überhaupt eine Wirkung haben, auch bei allen einzelnen Tumorarten gewissenhaft durchzubrüten. Da über die allgemeinen Stoffwechselstörungen jeder Tumorzelle,
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doch auch eben noch organespezifische Faktoren für den Angriff neuer Krebsheilmittel möglich erscheinen, darf vorläufig die Unwirksamkeit bei einer Tumorform noch nicht zu dem Schluss führen, dass das Mittel ungeeignet ist.
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Die Entscheidung über den Wert, über den Unwert unserer experimentell gesicherten Befunde kann wie bisher auch wiederum nur der kritisch abwägende Kliniker bringen. Durch eine mühevolle Arbeit und Beobachtung.
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Der Kliniker, dem das Wohl seiner Patienten, eben für den das Wohl seiner Patienten, keine Mühe, keine Arbeit zu groß ist. Weder zu große Begeisterung, noch zu großer Pessimismus bringen den Fortschritt, nur mühevollste, auch oft von der Kleinarbeit,
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gepaart mit dem ewig gleichen Wunsch aller Ärzte, seinen Patienten noch besser als bisher zu helfen, aber niemals zu schaden. Und über die malingenden Tumoren, einschließlich den Krebs des Menschen,
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eine neue Auffassung formen müssen, die ich Ihnen zu skizzieren, mich bemühte. Sie wird freilich noch vieler Konrekturen bedürfen, eher wie ein Dach an.